初治肺结核联用维生素C的前瞻性研究

陆露

随着艾滋病、糖尿病、肿瘤等疾病的增加, 特别是耐多药结核菌的出现, 结核病的防治遇到了很多新困难［1］, 导致临床对新技术、新方法的需求。维生素C作为常用的药物,作用机制复杂, 作用广泛, 特别是Catherin等提出的维生素C通过芬顿反应杀死结核菌的理论以及同类的其他研究［2,3］,维生素C对结核病的治疗作用越来越被人们所重视。本次研究试图通过针对初治肺结核的前瞻性的随机对照研究, 考察合并维生素C的治疗效果及并发症发生情况, 希望能够对未来的临床工作有所帮助。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本所2016年1月～2017年7月门诊部接诊的肺结核初治患者151例, 按照来院治疗的先后顺序及随机数字表, 随机表从第1行第1列开始, 每个数除以3,整除的作为对照组(49例), 余1的作为低剂量组(52例), 余2的作为高剂量组(50例)。三组患者的性别、年龄、城乡比、人均月收入、教育程度、体质量指数(BMI)、病程、空洞症发生率等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 三组患者的一般资料比较［n, ±s, n(%)］

表1 三组患者的一般资料比较［n, ±s, n(%)］

注：三组比较, P＞0.05；病程：从有首发症状至确诊时间

项目 对照组(n=49) 低剂量组(n=52) 高剂量组(n=50)性别(男/女) 32/17 35/17 34/16年龄(岁) 31.13±6.60 30.82±4.31 30.63±7.01城乡比 11/38 11/41 12/38人均月收入 <300元 10 8 8≥300元且<1000元 25 30 26≥1000元且<3000元 8 8 9≥3000元 6 6 7教育程度 小学及以下 13 14 13初中 22 20 20高中或专科学校 10 15 13本科及以上 4 3 4 BMI(kg/m2) 20.34±3.22 20.62±4.39 19.63±2.88病程(周) 6.37±1.22 5.32±2.18 5.46±2.81空洞症 19(38.78) 20(38.46) 21(42.00)

1.2 入选及排除标准 入选标准：患者入组前均完善病史采集, 胸片或胸CT、血尿常规、肝肾功及心电图等检验检查,由同一专家组会诊, 依据肺结核诊断标准(WS288-2008)诊断为继发性肺结核初治；向患者交待病情, 并签署“参加临床实验知情同意书”；本实验提请市伦理委员会备案通过。排除标准：①不愿意签署知情同意书者；②严重肝肾疾病患者；③发作性肝炎、艾滋病或其他免疫缺陷患者；④外地就诊或会诊患者(考虑中断治疗或失访可能比较大)；⑤＜18岁患者；⑥胃溃疡活动期患者；⑦正在治疗中的精神病患者(包括分裂症、抑郁症等)。

1.3 方法 三组均进行正规的抗结核治疗, 用药参照2003年WHO国家指南项目：结核病的治疗(第3版), 低剂量组增加200 mg/d维生素C, 高剂量组增加1000 mg/d维生素C, 均为餐前口服。对照组则应用安慰剂。分组及发药均由专人负责, 与复诊医生分开, 保证双盲法操作。

1.4 观察指标及判定标准 观察比较三组患者的痰涂片转阴情况、发热周数、不良反应情况。所有患者治疗开始后,每个月复查痰涂片(连续3 d留痰)、肝肾功、血尿常规、胸片,治疗期为6个月, 期满后每3个月复查胸片、痰涂片。疗效判定由诊断的同一个专家组至少2名成员依据指南共同判定,影像学由2名医生采用双盲法判定, 如意见矛盾时提请专家组裁定。观察比较三组发热周数, 测量患者的体温, 每日最高体温＞37.5℃, 且1周内＞4 d, 本周则计为发热。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0统计学软件对数据进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验, 等级计数资料采用秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 151例患者中146例完成治疗, 1例因工作原因转外地继续治疗, 4例中途失联；其中132例治愈, 14例未转阴或影像学未达标, 继续治疗。

2.2 痰涂片转阴情况 三组患者治疗2、4、6个月末痰涂片转阴情况比较, 差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 三组患者痰涂片转阴情况比较(n)

2.3 发热周数 对照组、低剂量组和高剂量组患者的发热周数分别为 (5.10±2.37)、(5.33±1.74)、(2.97±1.66)周；高剂量组患者的发热周数显著少于对照组和低剂量组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；低剂量组与对照组患者的发热周数比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 不良反应 治疗期间三组均未发现有严重的腹泻、肾结石等不良反应, 无新发的消化性溃疡。

3 讨论

目前肺结核的治疗药物及治疗手段尚显不足, 如果能够提高治疗效果, 缩短治疗时间, 将极大地提高依从性, 减少耐药菌产生, 更好的完成治疗。

维生素C是一种还原剂, 它的抗结核作用可能由于其抗氧化作用, Taneja等［4］观察到10 mmol维生素C诱导消灭在结核分枝杆菌表型中的休眠型。而同样浓度的维生素C体外并不具备有效的杀菌活性, 而Vilchèze等［2］解释为通过芬顿效应, 维生素C可以协助抗结核药杀死结核菌, 目前国外已有的动物实验和体外实验均证明了维生素C的有效［5,6］, 但是目前缺少大规模的前瞻性的对照研究, 作者的研究则是目前少数的应用于人群中的结果。

本研究为前瞻性研究, 严格遵循了随机对照的分组方法,干预因素采用双盲法, 对照组应用安慰剂, 尽可能排除了可能的偏倚。本次研究结果显示, 应用1000 mg/d的维生素C后［7］患者的临床症状均较200 mg/d患者和对照组明显好转, 而后两者比较差异无统计学意义(P＞0.05), 这提示, 维生素C的协助杀菌作用有赖于高浓度, 考虑到继续升高浓度可能的风险大为升高, 所以把试验对象剂量设定为1000 mg, 取得的结果是满意的。在正在进行的下一阶段研究中, 作者参照BMI调整了剂量, 希望用药能更个体化, 随着病例的增多,受限于病例数的指标可能会有不同的结果。

以往的研究多把维生素C单纯作为营养物质对待, 应用剂量小, 并不能充分表现出其作用, 本试验将其立足于辅助性药物, 取得了良好的效果, 证实了假设, 同时也发现了一些问题, 在以后的研究中作者将持续关注。

综上所述 , 1000 mg/d的维生素C作为初治肺结核的化疗辅助用药是安全的, 有效提高了治疗效果, 值得在临床推广, 可否适当缩短化疗时间需要进一步的研究证实。