黄连素联合苯溴马隆治疗高尿酸血症伴痛风的疗效与安全性

王洋 杨榕 单玲 袁景

痛风是一种由于嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致SUA升高, 尿酸盐沉积于关节及周围组织, 引起关节炎反复发作的疾病, 可出现骨破坏和关节功能障碍, 常伴有高血压、脑卒中、高血脂、糖尿病、动脉硬化、冠心病等［1,2］。通过长期持续控制尿酸水平、控制炎症可预防痛风的发作。黄连素(又名盐酸小檗碱, berberine)是从天然毛茛科黄连等中提取的活性生物碱。黄连素既往因其抗炎、抗菌作用是临床上治疗细菌性痢疾和胃肠炎的常用药物, 近10年来研究发现［3］, 黄连素还具有改善胰岛素抵抗、降血脂、降尿酸等功效。本研究旨在观察黄连素联合苯溴马隆治疗高尿酸血症伴痛风临床疗效和安全性, 及其对炎症因子的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月～2 0 1 5年5月辽宁省人民医院内分泌科收治的高尿酸血症伴痛风患者58例为研究对象。其中男54例, 女4例, 平均年龄(42.5±13.5)岁。随机分为试验组和对照组, 各29例。两组患者的性别、年龄、病程、体质量指数(BMI)、血压等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n, ±s)

表1 两组患者一般资料比较(n, ±s)

注：两组比较, P＞0.05；1mmHg=0.133kPa

项目 试验组(n=2 9) 对照组(n=2 9) χ2/t P男/女 2 7/2 2 7/2 0 >0.0 5平均年龄(年) 4 2.7±1 3.4 4 2.3±1 3.6 0.1 1 >0.0 5平均病程(年) 5.6±3.5 5.5±3.4 0.0 0 >0.0 5 B M I(k g/m2) 2 2.3±2.4 2 2.1±2.5 0.3 1 >0.0 5 S B P(m m H g) 1 4 0.5±2 0.4 1 3 8.8±1 9.5 0.3 2 >0.0 5 N B P(m m H g) 8 0.5±1 0.5 8 0.3±1 0.4 0.0 7 >0.0 5

1.2 纳入标准：①既往有痛风病史, 符合《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》［4］；②SUA：男性≥420μmol/L, 女性≥360μmol/l；③年龄18～78岁；④签署知情同意书并遵守研究方案。

1.3 排除标准 ①急性痛风发作期；②严重肝肾功能不全；③严重心脏、肺部疾病；④长期酗酒及严重免疫缺陷疾病；⑤孕妇及哺乳期；⑥泌尿系统结石；⑦对研究药物黄连素、苯溴马隆过敏。

1.4 方法 试验组联合使用盐酸黄连素片(东北制药集团沈阳第一制药有限公司, 国药准字H21022453, 规格：100mg/片)300mg/次, 3次/d口服及苯溴马隆(商品名：立加利仙, 德国赫曼大药厂, 昆山龙灯瑞迪制药有限公司, 国药准字J20040001, 规格：50mg/片)50mg/次, 1次/d口服。对照组使用苯溴马隆50mg/次, 1次/d口服。两组疗程均为12周, 均采用低嘌呤饮食、多饮水、碳酸氢钠1.0g/次, 3次/d口服等基础治疗。

1.5 观察指标 于治疗前、治疗1 2周化验SUA、FBG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FINS、ALT、Cr水平, 计算HOMA-IR［FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5］。 观 察hs-CRP、IL-1β、IL-18水平变化, 其中, 采用免疫比浊法检测hs-CRP, 采用酶联免疫法(ELISA)检测IL-1β、IL-18, 具体检测严格按照试剂盒说明进行操作。观察并记录两组在治疗过程中的不良反应发生情况, 电话随访, 如有急性痛风发作, 立即联系随访医生, 停止降尿酸药物, 予对症治疗。

1.6 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数间距)表示, 采用秩和检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各生化指标比较 经过12周治疗,两组患者SUA水平与治疗前比较均有明显下降, 差异具有有统计学意义(P＜0.05), 试验组较对照组下降明显, 差异统计学意义(P＜0.05)。两组FPG均较治疗前有所下降, 差异无统计学意义(P＞0.05)。试验组治疗后TG、TC、LDL-C较治疗前均有明显下降, 差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗后试验组HDL-C较治疗前升高, 差异有统计学意义(P＜0.05)。试验组治疗后TG、TC、HDL-C、LDL-C均优于对照组治疗后,差异具有统计学意义(t=20.91, 19.84, 3.30, 9.08, P＜0.05)。试验组治疗后FINS水平及HOMA-IR指数均低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.2 两组患者炎症指标水平变化比较 治疗后试验组hs-CRP、IL-18、IL-1β较治疗前均明显下降, 差异具有统计学意义(P＜0.05), 治疗后对照组较治疗前比较水平有所下降, 差异无统计学意义(P＞0.05), 试验组各项指标均优于对照组, 差异具有统计学意义(Z=4.26, 6.12, 5.23, P＜0.05)。见表3。

表2 两组患者治疗前后各生化指标比较( ±s)

表2 两组患者治疗前后各生化指标比较( ±s)

注：与治疗前比较, aP＜0.0 5；与对照组治疗后比较, bP＜0.0 5

项目 试验组(n=2 9) t P 对照组(n=2 9) t P治疗前 治疗后 治疗前 治疗后S U A(μm o l/L) 6 0 4±8 8.5 7 3 3 2±5 4.8 6a b 1 4.0 6 <0.0 5 6 0 1±8 7.5 1 4 0 2±5 3.2 5a 1 0.4 6 <0.0 5 F P G(m m o l/L) 5.6 0±0.8 1 5.3 0±0.6 3 1.5 7 >0.0 5 5.6 1±0.8 2 5.5 1±0.6 8 0.5 1 >0.0 5 T G(m m o l/L) 2.7 8±0.2 1 1.2 8±0.1 2a b 3 3.4 0 <0.0 5 2.7 6±0.2 2 2.6 9±0.1 8 1.3 3 >0.0 5 T C(m m o l/L) 5.8 7±0.2 4 4.2 2±0.1 3a b 3 4.1 8 <0.0 5 5.9 1±0.2 3 5.8 3±0.2 1 1.3 8 >0.0 5 H D L-C(m m o l/L) 1.0 2±0.1 4 1.2 1±0.1 5a b 4.9 9 <0.0 5 1.0 1±0.1 4 1.0 8±0.1 5 2.3 6 >0.0 5 L D L-C(m m o l/L) 3.9 6±0.1 7 3.2 1±0.1 3a b 1 8.8 1 <0.0 5 3.9 5±0.1 5 3.8 9±0.1 3 1.6 3 >0.0 5 A L T(U/L) 3 2.2 0±3.5 7 3 1.4 0±3.2 6 0.8 9 >0.0 5 3 3.1 0±3.6 1 3 2.4 1±3.3 4 0.7 7 >0.0 5 C r(U/L) 6 2.7 6±4.1 7 6 0.6 7±4.2 2 1.9 0 >0.0 5 6 2.8 7±4.2 5 6 0.7 6±4.1 5 1.9 1 >0.0 5 F I N S(m U/L) 1 4.3 7±1.7 8 1 0.2 4±1.2 5 1 0.2 3 <0.0 5 1 4.2 2±1.5 7 1 3.5 0±1.2 8 1.9 1 >0.0 5 H O M A-I R 3.2 3±0.4 6 2.6 7±0.3 7 5.1 1 <0.0 5 3.1 0±0.5 7 2.8 7±0.4 2 1.7 5 >0.0 5

表3 两组患者炎性指标水平变化比较［M(P2 5, P7 5)］

2.3 治疗后两组患者不良反应发生情况比较 治疗后试验组无明显不良反应发生, 发生率为0(0/29)；对照组有5例患者治疗过程中诱发急性痛风发作, 发生率为17%(5/29), 两组比较差异具有统计学意义(χ2=5.47, P＜0.05)。

3 讨论

痛风是一种以高尿酸血症为主要表现的代谢性疾病, 尿酸钠晶体沉积于关节及周围组织, 引起关节炎的反复发作。近年来越来越多的研究发现, 痛风发病中代谢-免疫-炎症是一个相互影响的复杂网络［5-8］。随着生活方式和饮食结构的改变, 肥胖等代谢综合征患者明显增多, 造成胰岛素抵抗、血脂代谢异常, 脂肪细胞因子的分泌变化影响胰岛素敏感性、引起低度炎症反应, 造成体内炎症因子明显升高引起尿酸产生排泄异常, 导致痛风的发生, 炎症反应诱导尿酸钠晶体生成是促发痛风性关节炎的主要原因, 而且, 脂肪代谢紊乱及炎症反应导致的亚临床尿酸盐沉积在痛风发生前已经开始［9-12］。通过长期持续控制尿酸水平、控制炎症可预防痛风的发作。

近年来, 国内外对黄连素的药理作用及相关机制进行了大量研究, 发现黄连素保护血管内皮、改善胰岛素抵抗、降糖降脂、抗炎抗癌抗氧化等方面具有良好的作用［13-17］。本研究主要就黄连素降尿酸、抗炎方面的作用机制及疗效加以论证。赵洪涛等［18］在动物实验研究中发现, 黄连素是可以降低大鼠体内黄嘌呤氧化酶的活性, 黄嘌呤氧化酶既能催化次黄嘌呤生成黄嘌呤, 又能催化黄嘌呤生成尿酸, 起到减少尿酸的生成的作用。黄连素降尿酸的作用还可能有以下方面［19,20］：①黄连素可扩张血管, 改善肾脏血流, 增加尿酸排泄；②黄连素可以改善胰岛素抵抗状态, 胰岛素抵抗会使尿酸生成增多, 从而促使尿酸生成下降。③增加人尿酸盐转运子(hUAT)的活性。陈颖等［21］研究发现LDL-C是通过抑制hUAT的表达, 抑制肾脏对尿酸的排泄, 使SUA增加。黄连素可以降低LDL-C, 从而减少对hUAT的抑制, 增加尿酸的排泄, 使SUA水平下降。抗炎机制主要包括如下［22］：①黄连素通过抑制白细胞趋化性运动, 降低炎症组织中前列腺素E2的含量, 来中止或缓解炎症反应；②黄连素能抑制巨噬细胞释放一氧化氮、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β, 减轻炎症反应［23］。黄连素通过降尿酸及控制炎症因子的双重作用来控制痛风的发作。

王敏仪等［24］对黄连素治疗多囊卵巢综合征的Meta分析结果表明, 黄连素在降低腰臀比(WHR)、FINS、TC及LDL-C、改善胰岛素抵抗等方面均有良好疗效, 本研究结果与此结果一致。经过12周治疗后, 试验组TG、TC、LDL-C、FINS水平及HOMA-IR指数均低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05)。治疗后试验组hs-CRP、IL-18、IL-1β较治疗前均明显下降, 差异具有统计学意义(P＜0.05), 试验组各项指标均优于对照组, 差异具有统计学意义(Z=4.26, 6.12, 5.23,P＜0.05)。证实了在痛风的间歇期, 炎症反应也是存在的, 联合应用黄连素较单用苯溴马隆能有效减少炎症因子, 控制炎症反应, 且治疗期间未诱发急性痛风发作, 疗效确切, 作用安全。

综上所述, 黄连素来源于天然植物, 其不良反应少, 价格低廉, 具有明确的降尿酸作用, 但其在痛风患者中的应用国内很少报告, 本研究主要目的是观察黄连素在高尿酸血症患者中应用的疗效、安全及对炎症因子的作用, 但本研究患者例数少, 试验时间短, 需要更加严谨、全面、大规模的随机双盲对照研究, 进一步探索黄连素在痛风治疗中的作用机制及作用靶点, 以及阈剂量、安全性及与其他药物联合应用的协同机制等问题。