抗菌药联合炎琥宁注射液治疗感染性心内膜炎疗效的Meta分析

陈 意，吴珍珠，阮 冰*

（浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，浙江 杭州 310003）

感染性心内膜炎（IE）是由病原微生物直接感染机体而产生的心瓣膜或心室壁内膜的急性、亚急性或慢性炎症疾病，临床表现以发热、畏寒、关节疼痛、心脏杂音和栓塞为主，具有严重并发症和显著病死率[1]。据报道，在发达国家，IE每年发病率在3～7/10万人年[2]。充血性心力衰竭、脑梗塞和持续感染等严重并发症十分常见。目前临床上主要以抗生素及手术治疗为主，其中抗生素治疗是IE治疗的基础，而手术治疗的患者比例高达50%[1-3]。IE的病死率随着抗生素的发展和手术的进步在不断降低，但仍然高达15%～30%[1-4]。近年来，由于致病菌的变化、人口老龄化和侵入性操作的增加等临床特点的变化，IE的发病率出现增长的趋势[5]。2015年ESC（欧洲心脏病协会）发布了关于感染性心内膜炎诊断及治疗指南，指南推荐了针对不同病原菌IE抗生素的治疗方案，以及手术治疗的指征[2]。但抗生素治疗的周期长，副作用多，并且容易出现微生物耐药的情况。中医学认为，虽然IE的病机复杂多变，但其发生多由于体虚或气虚、脾肾久亏、阴精耗损严重，外受湿热毒邪入侵，从而引起热盛伤津等症状[6]，因此清热解毒及补虚扶正类中药，在IE治疗中可发挥一定作用。炎琥宁注射液的药效成分为穿心莲提取物，具有清热解毒、抗病毒的作用，研究表明炎琥宁注射液可抑制早期毛细血管通透性增高，抑制炎性渗出和水肿，并可促进肾上腺皮质激素的释放[7]，炎琥宁与传统抗菌药联合，通过不同的作用机制共同发挥消炎、灭菌的作用。本研究采用Cochrane系统评价方法对已发表的RCT进行Meta分析，探讨抗菌药联合炎琥宁注射液治疗IE是否优于单用抗菌药治疗，以期为该中西医结合治疗IE的方法提供更有力的循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

①所有目标数据库检索出的明确使用抗菌药联合炎琥宁注射液治疗IE的RCT；②研究对象是IE患者，诊断标准根据修改的Duke标准确诊的IE患者；③试验干预为试验组在对照组单用抗菌药基础治疗上，联合炎琥宁注射液治疗；④两组患者在年龄、性别、病情等方面具有可比性。

1.2 排除标准

①重复发表的文献；②自身对照试验、非临床治疗性研究或数据统计不全的文献；③研究存在严重并发症的文献。

1.3 文献检索

采用计算机检索：Cochrane Library、PubMed、中国知识资源总库（CNKI）、万方数据库（WangFang Data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）。各数据库检索时间截止至2018年6月1日，中文检索词：感染性心内膜炎、炎琥宁等，英文检索词：infectious endocarditis、Yanhuning、traditional Chinese medicine等。所纳入的文献均严格按照入排标准经两位研究人员进行质量评价后，提取相关资料纳入预先制作的数据提取表，如果存在分歧则经协商达成一致。

1.4 质量评价

纳入研究的方法学质量评价依据Cochrane系统评价员手册5.1.0版中的偏倚风险评估标准进行。评价内容包括：（1）是否采用正确的随机分配方法；（2）是否采用分配隐藏；（3）是否对受试者及干预实施者施盲；（4）是否完整报告结果数据；（5）是否存在选择性报告结果；（6）是否有其他偏倚。每一条均给予“是”、“否”或“不清楚”的评价，分别代表“低偏倚”、“高偏倚”、“偏倚情况不确定”。

1.5 统计学方法

使用Revman5.3软件进行Meta分析。计数资料采用优势比（odds ratio，OR）及其95%的可信区间（confidence interval，CI）为效应值，连续变量结果采用加权均数差（weighted Mean Difference，WMD）及其95%CI为效应值。采用x2检验对纳入研究进行异质性检验，当试验不存在异质性或异质性较小（P≥0.10，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行分析，反之若异质性较大（P＜0.10，I2＞50%），则采用随机效应模型。潜在的发表偏倚情况则通过“倒漏斗图”分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

按照检索策略初检出相关中文文献100余篇，英文3篇。浏览全文并再次筛选，最终纳入20个RCT。总共1716例患者，包括试验组860例，对照组856例。见表1和表2。

表1 纳入文献基本特征

注：*文献中炎琥宁及抗菌药用法均为静脉注射

表2 纳入文献的方法学质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总体有效率的Meta分析

以总体有效率为效应指标的研究9个，试验组为754例，对照组为749例；试验组总治疗有效例数为698例，对照组为583例。经异质性检验，差异无统计学意义（P＞0.10，I2=0%），结果表明纳入的研究间无明显异质性，因此使用固定效应模型进行分析，见图1。总体有效率OR=3.68，95%CI[2.65，5.11]，Z=7.75，结果表明，两组总体有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示抗菌药联合炎琥宁注射液较单用抗菌药治疗IE的总体有效率更高。

图1 总体有效率森林图

2.2.2 炎症感染指标PCT的Meta分析

以反映炎症感染严重程度的指标——降钙素原（PCT）为效应指标的研究10个，试验组为382例，对照组为379例。经异质性检验，差异无统计学意义（P＜0.10，I2=100%），结果表明纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图2。WMD及其可信区间为-0.04[-0.08，-0.02]，Z=2.02，结果表明，两组PCT指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），并且是有利的结果。

图2 降钙素原（PCT）的森林图

2.2.3 炎症感染指标CRP的Meta分析

以反映炎症感染严重程度的指标——超敏C蛋白（CRP）为效应指标的研究11个，试验组为425例，对照组为422例。经异质性检验，差异无统计学意义（P＜0.10，I2=95%），结果表明纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图3。WMD及其可信区间为-6.28[-7.84，-4.72]，Z=7.88，结果表明，两组CRP指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），并且是有利的结果。

2.2.4 炎症活动指标血沉的Meta分析

以反映炎症活动情况的指标——血沉（ESR）为效应指标的研究10个，试验组为382例，对照组为379例。经异质性检验，差异无统计学意义（P＜0.10，I2=73%），结果表明纳入的研究异质性差异有统计学意义，因此使用随机效应模型进行分析，见图4。WMD及其可信区间-9.86[-10.46，-9.26]，Z=32.2，结果表明，两组ESR指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），并且是有利的结果。

图3 超敏C蛋白（CRP）的森林图

图4 血沉（ESR）的森林图

2.3 不良反应

20篇文献中，有9篇描述了不良反应，按不良反应出现例数排序为腹泻（14例）、恶心（13例）、头晕（13例）、腹胀（2例）、乏力（1例）、失眠（1例）。其中2篇文献[23-27]提及对不良反应未进行特殊处理仍自行好转，其余均未提及如何处理不良反应及是否缓解。因IE疾病进展过程中可以出现上述不良反应的表现，另外使用头孢类抗生素，部分患者也会出现皮疹等过敏表现，而文献相关内容未详细描述或未提及是否存在因果关系，故无法对此推断进一步明确。

2.4 发表偏倚分析

以0R为横坐标，logRR为纵坐标绘制漏斗图，对总体有效率进行发表偏倚分析，见图5，漏斗图示各点形成图形并不呈现左右对称，提示该Meta分析可能存在发表性偏倚。

图5 总体有效率的倒漏斗图

3 讨 论

IE是由微生物引起的感染性疾病，病变以累及心瓣膜及心内膜为主，并可累及肾脏及中枢，出现肾功能衰竭、脑梗塞及脑出血等严重并发症[2]。中医认为IE属中医“发热”“心悸”范畴，其病因是先天禀赋不足或久病体虚，耗伤气血阴精，导致正气不足，卫外不固，温热毒邪乘虚而入所致，以高热伤津、迫血妄行为主要表现[28]。清热解毒类和扶正补虚类中药具有抗菌、抗病毒、消炎、解热、调节免疫功能等多重功效[29-30]，可用于感染性心内膜炎。而西药治疗需要大剂量、长疗程使用抗生素，用药时间长、抗生素不良反应往往导致患者依从性不足，并且容易出现病原菌耐药的情况。因此中医及西医相互取长补短十分具有必要性。炎琥宁注射液是一种清热解毒类中药制剂，其药效成分为穿心莲提取物，能抑制毛细血管通透性、抑制炎性渗出和水肿，并能促进肾上腺皮质激素的释放。因此将传统抗菌药与炎琥宁中西医结合治疗，有助于协同消除炎症、杀灭病原菌，提高临床疗效。本文纳入20篇文献，各文献样本含量从28～69例不等，共纳入1716例患者。Meta分析结果显示，抗菌药联合炎琥宁注射液治疗IE与单用抗菌药相比具有优势，联合治疗能更有效地减轻IE患者的感染程度，改善症状，提高治疗总体有效率，且不良反应小，优于单用抗生素治疗。

本研究尚存在一些局限性和不足之处：（1）本研究文献仅来源于中英文数据库，未检索其他语种文献，且最终仅纳入中文文献，可能存在一定的发表偏倚；（2）本研究所纳入文献质量一般，多数没有描述随机化方法，未提及盲法、分配隐藏等，易导致偏倚产生，影响研究结果可信度；（3）本研究纳入的文献局限于临床症状、体征及实验室指标的证据，缺乏组织学研究证据，缺少更详细的不良反应描述等，不利于探究更深入的疗效评价标准；（4）纳入各研究的抗菌药选择及剂量、炎琥宁剂量和研究治疗周期不尽相同，可能对研究结果存在一定的影响

综上所述，本研究结果显示抗菌药联合炎琥宁注射液治疗IE较单用抗菌药治疗IE的总体有效率更高，并且可以减轻炎症反应，一定程度上抑制细菌生长，从而更有效地改善疾病症状，改善预后。该结论经循证医学系统评价，具有一定可信度。但仍需在未来开展更多的大规模、多中心、前瞻性的随机临床试验，以获得更可靠的循证医学证据。