青竹汤治疗成人still病的临床研究

陶秋莲，邓田莲*，唐先平

（1．靖江市第二人民医院，江苏 靖江 214531；2．北京市朝阳区六里屯社区卫生服务中心，北京 100026；3．中国中医科学院望京医院，北京 100102）

成人斯蒂尔病（Adult Onset Still's Disease，AOSD）是一种以反复高热、一过性多形性皮疹、关节炎（痛），并伴有白细胞明显增高、肝脾及淋巴结肿大为主要特征，严重时伴有多系统受累的自身免疫疾病[1-2]。随着国内外风湿病学的发展，近年来各界对AOSD的认识也逐渐加深，其发病率呈现逐年上升的趋势。目前本病的西医治疗仍是首选非甾体抗炎药（NSAIDs）及糖皮质激素（GC）[3]，病情控制不佳时可联合使用缓解风湿病情药物（DMARDs）。近期有学者提出对于难治性AOSD可考虑使用生物制剂及新型免疫抑制剂[4]，但因其多为小样本无对照性研究，临床应用价值还有待证实，且价格昂贵，患者接受程度低，使临床应用相对受到限制。而长期应用NSAIDs、DMARDs、GC所带来的如肝肾损害、骨髓抑制、骨质疏松等副作用[5]一直是临床不容忽视的问题。特别是在撤减激素的过程中病情极易反复，常导致患者需长期服用维持量治疗[6]。近年来中医药对AOSD的认识和治疗已取得不少进展，特别是对其发热、咽痛、关节痛的改善及协助顺利撤减激素甚至替代激素上都彰显出了很大优势[7]。目前各医家对AOSD的辨证分型不统一，但通过我们前期对本病证型分布的流行病学研究发现，最常见证型为气阴两虚兼湿热痹阻证[8]；同时从开展中医传承辅助系统分析AOSD用药规律的研究得出，青竹汤为治疗AOSD的核心组方[9]。基于此本研究采用随机、平行、对照的试验方法，评价青竹汤对AOSD的疗效及安全性，观察其对糖皮质激素撤减的影响，为临床使用青竹汤治疗AOSD提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月～2017年2月在靖江市第二人民医院及中国中医科学院望京医院风湿科就诊的AOSD患者50例作为研究对象。采用随机数字表[10]将其分为试验组与对照组，各25例，无脱落病例。其中，试验组男10例，女15例，平均年龄（38.5±13.2）岁，平均病程（32.5±11.6）月；对照组男8例，女17例，平均年龄（40.2±15.6）岁，平均病程（35.7±14.4）月。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 AOSD诊断标准

西医诊断标准参照2010年中华医学会风湿病分会修订的《成人斯蒂尔病诊断及治疗指南》[11]：主要条件：①发热≥39℃并持续1周以上；②关节痛持续2周以上；③典型皮疹；④血白细胞≥10×109个/L。次要条件：①咽痛；②淋巴结和（或）脾肿大；③肝功能异常；④类风湿因子和抗核抗体阴性。以上诊断指标符合5项或更多条件（至少含2项主要条件），并排除感染性疾病，恶性肿瘤，其他风湿性疾病者，即可诊断。

中医辨证标准：参照《简明中西医结合风湿病学》[12]中AOSD气阴两虚，湿热痹阻证中医证候诊断标准：热势渐缓但低热持续不退，五心烦热，两颧潮红，盗汗，身疲乏力，皮疹隐隐未净，关节酸痛而胀，夜间尤甚，口干溲赤，舌质嫩红或兼瘀斑，苔薄白或薄黄而干，脉细微数。

1.3 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证分型标准；②年龄18～70岁；③能配合用药及定期随访，签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并有严重心、脑、肝、肾、造血系统疾病及精神病；②妊娠或哺乳期妇女；③合并感染性疾病，恶性肿瘤，其他风湿性疾病患者；④1个月内参加过或正在参加其他药物临床试验者。

1.5 治疗方法

试验组予青竹汤（青蒿20 g，炙鳖甲15 g，知母10 g，地骨皮20 g，丹皮12 g，淡竹叶12 g，生石膏20 g，生薏米30 g，党参10 g，麦冬10 g，法半夏9 g，炙甘草6 g，半枝莲15 g）口服，由各院药剂科统一制备，1剂/d，bid，疗程2周。对照组予双氯芬酸钠缓释片（扶他林，北京诺华制药有限公司生产，国药准字H10980297）口服，75 mg/次，bid，疗程2周。

1.6 观察指标及疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[13]设计症状积分表，总分31分，记录治疗前后总积分（积分越高，症状越重）；记录白细胞（WBC）、C-反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）及血清铁蛋白（SF）变化情况。疗程结束后第4、8周随访记录患者症状体征积分及糖皮质激素服用量。安全性指标：心电图，血常规，肝、肾功能。记录不良反应并分析原因。用尼莫地平法判定中医证候疗效，疗效指数（n）=[（治疗前积分-治疗后积分）/疗前积分×100%]。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行处理，计数资料以例数（n），百分数（%）表示，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组疗效比较

试验组总有效率为92%，对照组为80%，试验组中医证候疗效优于对照组，两组对比，差异有统计学意义（x2=4.946，P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效比较（n，%）

2.2 两组治疗前后化验值比较

治疗后两组外周血WBC、CRP均较前改善，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组ESR、SF指标下降（P＜0.05）；试验组WBC、CRP、ESR、SF改善程度均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；提示青竹汤可以很好的降低炎性指标及血清铁蛋白。见表2。

表2 治疗前后WBC、CRP、ESR、SF比较（±s）

表2 治疗前后WBC、CRP、ESR、SF比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01；与对照组治疗后比较，*P＜0.05，#P＜0.01

组别 时间 WBC/×109·L-1 CRP/mg·L-1 ESR/mm·h-1 SF/mg·L-1试验 治疗前 12.87±3.52 62.79±34.18 54.18±24.23 1011.21±812.05治疗后 7.22±2.63*# 12.56±14.27*# 22.14±16.39*# 410.09±552.1*#对照 治疗前 12.92±3.19 55.39±34.25 59.85±32.03 1105.17±740.24治疗后 9.97±2.85* 31.64±42.37* 45.08±32.75 801.27±722.58

2.3 随访两组中医症候积分、激素用量比较

治疗后两组症状体征积分均较前明显改善，差异有统计学意义（P＜0.01）；组间比较，试验组治疗后、及两次随访积分改善程度均明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），提示青竹汤近、远期疗效确切。第4，第8周随访时，试验组口服激素用量较前减少，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组无明显变化，两组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05），说明青竹汤可帮助撤减激素用量。见表3，表4。

表3 随访两组中医证候积分比较（±s）

表3 随访两组中医证候积分比较（±s）

注： 与本组治疗前比较，1）P＜0.05，2）P＜0.01；与对照组治疗后比较，3）P＜0.05，4）P＜0.01

组别 治疗前 治疗后 第1次随访（4周）第2次随访（8周）试验组20.14±5.92 5.21±2.572），4） 9.14±3.392），4） 13.63±3.182），4）对照组19.07±6.58 8.84±2.032） 15.05±4.73 18.10±4.50

表4 随访两组口服激素用量比较（±s）

表4 随访两组口服激素用量比较（±s）

注： 与本组治疗前比较，1）P＜0.05，2）P＜0.01；与对照组治疗后比较，3）P＜0.05，4）P＜0.01

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3 讨 论

成人斯蒂尔病（AOSD）属少见的自身免疫性疾病，其发病率低于1/10万[14]，其病因及发病机制至今尚未明确，更多认为与感染、遗传及免疫因素相关，且因缺乏诊断金标准，目前尚属排除性诊断的疾病。AOSD可累及全身多系统，实际临床上并不少见，容易误诊漏诊[15]。随着近年分子生物学的崛起及风湿免疫学科的快速发展，我们得以对本病有了更多的了解，治疗上也除了传统用药外增加了新型生物制剂等药物的选择。同时中医药在治疗本病上也得到了长足进展。

根据本病高热、一过性皮疹、咽痛的临床表现可归属于“温病”、“痹证”范畴[16]：胡荫奇[17]等认为本病乃正气亏虚，风寒湿热邪乘虚侵袭机体，伏于体内，日久而化热、生痰、致瘀、耗气伤津，每逢劳累、七情、感邪后，引起体内伏邪而发病。属于本虚标实之证，而气阴两虚、湿热痰瘀互结为病情反复发作之根源。唐先平[18]等认为AOSD的病情发展与其治疗上需长期服用激素有关，并基于《内经》“壮火、少火”理论提出“壮火食气”乃病机转化关键。研究证实激素药性辛、温，归肾、脾、肺经，具有补火助阳、温补脾肾等功效[19]，因此我们认为激素可耗散元气，火为阳邪，易耗伤津液。根据此病因病机，确立了益气养阴、清热透邪的治疗原则。在辨证施治的同时配合使用类激素作用的中药，可提高疗效，减少激素用量及用药时间，减少AOSD复发，从而达到优势互补。

本课题选用青竹汤为经方青蒿鳖甲汤合竹叶石膏汤加减而成，青蒿鳖甲汤出自《温病条辨》，有养阴透热之功效，竹叶石膏汤出自《伤寒论》，为治疗温病气津两伤之名方。方中青蒿清热透络，引邪外出，竹叶清热泻火、除烦生津，二者共同为君；鳖甲滋阴退热、入络搜邪，领青蒿直达阴分，石膏清热泻火、除烦止渴，生薏米健脾渗湿、清热除痹，半枝莲清热解毒、利水消肿，四者共同为臣；地骨皮、知母清热泻火，丹皮内清血中伏热，外透伏阴之邪，党参益气生津，半夏降逆止呕，共同为佐；甘草、麦冬益气养阴、调和诸药，共为使药。诸药合用，共奏益气养阴，利湿除痹之功。现代药理研究认为：青蒿、地骨皮、丹皮、生薏米、半枝莲[20-24]均具有一定的抗菌、杀虫、解热、抗炎作用及免疫调节作用。鳖甲、党参、麦冬[25-27]可增强机体免疫力。竹叶、石膏[28,29]具有较强的退热及抑菌作用。半夏[30]可止吐，保护胃黏膜并促进其修复。甘草、知母[31,32]具有皮质激素样抗炎作用，可增强免疫力。综合来看，青竹汤具有调节免疫及一定的解热镇痛作用。

本临床研究结果中青竹汤无论在治疗总有效率、中医证候积分还是CRP、ESR、SF等炎性指标改善上，均优于对照组，且远期能辅助撤减激素用量，安全性高，无明显不良反应，对肝、肾亦无毒副作用，可作为临床治疗AOSD参考。