乙型肝炎肝衰竭患者并发肝肾综合征的高危因素分析*

刘宝荣 杨世达 甘巧蓉 黄水文 张冬青 潘 晨 李东良

福建医科大学孟超肝胆医院肝病科 (福建 福州, 350025) 2.解放军福州总医院肝胆内科

乙型肝炎慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)是在慢性乙型肝炎或肝硬化基础上出现的急性肝功能失代偿[1]情况，是临床上最常见的肝衰竭情况之一。肝肾综合征(HRS)是ACLF常见并发症之一，指无肾脏原发病变的严重肝病患者发生的一种进行性、功能性肾损伤[2]。ACLF患者合并HRS预后差，死亡率高[3]。目前尚无理想的治疗措施和方法，缩血管物质和白蛋白可能有一定改善作用[4～5]。本研究回顾性分析我院2006年至2012年住院的乙型肝炎病毒(HBV)感染相关 ACLF并发HRS的病例，采用多因素回归分析，以期发现肝肾综合征发生的危险因素，尽早采取预防措施干预，减少HRS的发生。

1 资料与方法

1.1 研究对象 所有病例均为2006年至2012年期间连续收治住院的HBV感染相关ACLF病例，诊断符合2012年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组制订的《肝衰竭诊疗指南》[6]中肝衰竭的诊断标准。并排除：①⟨18岁及⟩60岁的患者；②合并其他肝炎病毒感染、酒精、药物、中毒等其他原因导致的肝衰竭；③伴有肾脏基础疾病或肾前性及肾后性肾功能不全；④伴有弥漫性血管内凝血；⑤伴有循环功能衰竭；⑥急性心肌梗塞和脑梗塞非稳定期；⑦合并妊娠；⑧伴有其他疾病而需要长期抗凝治疗的患者；⑨肝癌或其他恶性肿瘤肝转移出现ACLF的患者。HRS的诊断参照2007年国际腹水俱乐部制订的诊断标准[7]。

1.2 研究方法 将符合入选条件的所有ACLF患者分为合并HRS及未合并HRS两组。收集患者的基线时一般临床资料、实验室检测指标及并发症发生情况。临床资料包括性别、年龄、HBV感染时间、基础疾病等；并发症发生情况包括HRS、肝性脑病(HE)、自发性腹膜炎、肺部细菌感染、真菌感染、电解质紊乱、上消化道出血等；实验指标包括HBV血清标志物、HBV DNA、Alb、TBil、DBil、ALT、AST、r-GT、ALP、Chol、Che、血肌酐(Cr)、血钠、血钾、凝血酶原活动度(PTA)、凝血酶原国际标准化比率(INR)、血小板、血红蛋白、白细胞计数、中性粒细胞百分率、甲胎蛋白(AFP)及彩超下测定的肝脏左叶长径、右叶斜径最大径长度。所有患者进行90天的生存情况随访。

2 结果

2.1 一般情况 符合诊断标准的HBV相关ACLF患者共736例。所有患者均为初治患者，均给予核苷酸类似物抗病毒及综合保肝治疗方案。以入院当日为基线，其中基线时未发生HRS患者647例，占87.9%(647/736)，男563例，女84例，年龄平均为(40.62±11.51)岁；基线时并发HRS患者89例，占12.1%(89/736)，其中I型HRS患者26例，Ⅱ型者63例，男75例，女14例，年龄平均为(44.93±12.69)岁。两组间男女发病率比较无统计学意义(χ2=0.51，P>0.05)，发生HRS患者年龄显著高于未并发HRS患者，差异有统计学意义(t=3.725，P=0.0011)。ACLF并发HRS患者基线时，从MELD评分显著高于其他发生HRS组(29.63±7.58vs27.41±7.83，P<0.05)两组患者中肝硬化的比例并无显著差异。另外，未发生HRS患者以HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者(63.2%)为主,显著高于发生HRS者(49.4%)，两者比较，差异有统计学意义(χ2=6.27，P<0.05)，但两组间HBV DNA载量并无差异(5.43±1.61vs5.57±1.83 LogIU/ml,P>0.05)。

2.2 两组患者基线肝肾功能指标与HRS发生的关系

对比分析两组患者基线肝肾功能指标，发现ALT、TBil、Alb在两组间差异无统计学意义，CHOL和血清Cr水平两组相比，差异具有统计学意义。基线时HRS组Chol水平低于未发生HRS组，而Cr水平高于未并发HRS组，见表1。

表1 两组患者基线肝肾功能指标比较

2.3 两组患者基线凝血功能、AFP及肝脏大小与HRS发生的关系 患者基线凝血功能INR、PTA、AFP、肝脏左叶长径和右叶斜径两组之间比较均有明显差异，HRS组患者凝血功能相对较差，AFP升高不明显，肝脏体积相对较小，见表2。

表2两组患者基线凝血功能、AFP及肝脏大小比较

2.4 慢加急性(亚急性)肝衰竭发生HRS危险因素分析 单因素分析肝性脑病、自发性腹膜炎、肺部感染、真菌感染、上消化道出血等并发症在HRS组与非HRS组差异具有统计学意义，见表3。通过多因素Logistic回归分析显示肝性脑病、自发性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血、PTA、肝右叶斜径7个因素为慢加急性(亚急性)肝衰竭发生HRS高危险因素，见表4。

表3 两组患者并发症发生情况比较 [n(%)]

表4 ACLF并发HRS多因素Logistic回归分析结果

2.5 HRS发生与ACLF患者转归的相关性 通过90天生存情况随访发现，共有287例患者死亡，其中基线时并发HRS组患者81例，未并发HRS组206例。基线时并发HRS与90天死亡率相关，两组间差异具有统计学意义，见表5。通过生存曲线分析，发现基线时ACLF并发HRS的患者90天生存率显著低于未并发HRS的患者(P<0.01)，见图1。

表5 两组患者90天内生存率比较 [n(%)]

图1 ACLF患者90天随访的生存曲线图

3 讨论

HRS是终末期肝病的严重并发症，其临床常表现为进行性少尿或无尿，肌酐、尿素氮升高，而肾脏病理检查无器质性病变，终未期肝病如肝硬化后1年内发病率为18%，3年内发病率为39%，[8，9]。目前ACLF发生HRS的机制尚不清楚，认为血流动力学紊乱是其发生的主要机制。外周血管的过度舒张，使有效循环血量明显下降，重要脏器、组织灌注不足，同时激活内源性缩血管系统即交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起抗利尿激素(ADH)释放，导致肾小球滤过率降低、肾脏动脉血管收缩，最终发生HRS[8]。

本研究结果显示HE、自发性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血、血肌酐、PTA、肝右叶斜径7个因素对肝肾综合征的发生具有重要影响。严颖等研究发现HE可使HRS发生的风险增加21倍，HE及其程度是影响HRS患者预后的独立危险因素[9]，与本研究结果一致。有研究认为腹水是诱发HRS重要原因，大量腹水的产生导致有效循环血量减少，而临床上使用利尿剂或腹腔引流进一步导致血量的减少，导致肾灌注血量不足，肾小球滤过率下降引发肾损害[10]，本研究也提示自发性腹膜炎是独立危险因素，诱发HRS的危险系数为3.6。真菌感染也是肝功能衰竭的常见并发症，与肝衰竭患者免疫功能下降及大量使用抗生素菌群紊乱等有关，本研究结果提示真菌感染同样是HRS发生的高危因素，因此，肝衰竭患者要严格把握抗菌素使用的适应症，避免滥用抗菌素引起菌群失调诱发真菌感染。上消化道出血可引起机体有效血容量下降，激活肾素血管紧张素-醛固酮系统使肾血流量进一步减少，钠水储留加重，肾小球滤过率下降，加重肾损害，也是HRS发生的重要因素。[11～13]。PTA是反应肝衰竭严重程度的一个敏感指标，在HRS发生中的危险系数是13.7，病情越重的患者PTA越低则并发HRS的风险越大。方程等研究发现在终末期肝硬化患者中，肝脏左右叶体积均减小，而肝右叶的减小程度更甚于肝左叶[14]。本研究的结果显示ACLF患者肝脏左长径、右斜径均有不同程度的缩小，而并发HRS患者肝右斜径与ACLF发生HRS密切相关，肝右叶缩小得越严重，HRS发生机率越高。

HRS的发生与ACLF患者预后密切相关。研究发现，I型HRS的中位生存时间仅2周，病死率高达80%；II型HRS的中位生存时间是6个月[15～17]。Huang K等研究表明HRS是影响HBV相关ACLF患者预后的独立危险因素，其RR值为2.084[18]。本研究同样也发现，基线时ACLF并发HRS的患者90天死亡率高达91%，远高于无并发HRS患者(31.8%)。

综上所述，HRS是乙型肝炎相关急性(亚急性)肝衰竭最严重的并发症之一，与患者的预后密切相关。肝性脑病、自发性腹膜炎、真菌感染、上消化道出血等ACLF临床常见并发症和患者基线肌酐水平、凝血酶原活动度、肝右叶斜径为ACLF并发HRS的高危因素，临床上应积极预防，及早干预，提高ACLF救治的成功率。