上腹部器官簇联合肾脏移植治疗多器官病变的临床分析

李江，郭庆军，蔡金贞，郑虹，潘澄，沈中阳，蒋文涛（天津市第一中心医院肝移植科，天津市器官移植重点实验室，天津市器官移植临床医学研究中心 天津 300192）

腹部器官簇移植是指腹腔内3个以上在解剖和功能上相互关联的脏器群体移植，如肝、胰、十二指肠移植等，因手术操作复杂、难度较大，目前，器官簇移植在国际上仍处于探索阶段。器官簇移植早期主要用于治疗腹部肿瘤伴腹腔内多发转移的晚期患者，近年来，国外一些移植中心开始尝试将其用于多器官良性病变患者的外科治疗，并取得良好疗效。天津市第一中心医院器官移植中心成功施行了1例腹部器官簇（联合肝脏、胰腺、十二指肠）联合肾脏移植手术，本研究回顾性总结了该例患者的手术方式及围术期的相关治疗经验以供探讨。

1 对象与方法

1.1 一般资料

1.1.1 受者的术前情况：① 患者为男性，44岁，2000年体检时发现乙型肝炎（乙肝）表面抗原阳性，查肝功能基本正常，先后服用抗病毒药物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）治疗。此后，定期复查，未诉不适。2013年5月无明显诱因出现腹胀、乏力伴纳差，自服中药（具体不详）治疗，腹胀未有改善，出现进行性少尿，每日400～500 ml，食欲进一步减退，并间断出现呕吐（呕吐物为胃内容物），无发热及黄疸，无呕血及黑便，空腹血糖异常，服用降糖药和糖尿病饮食，血糖控制不理想，入院后每日3餐前皮下注射胰岛素，确诊为胰岛素依赖型糖尿病。入院查体：神志清、精神差、贫血貌。中度营养不良，巩膜轻度黄染。心肺（-），腹部膨隆，叩诊呈鼓音，移动性浊音（+），肝脾肋下未触及，肠鸣音正常。② 实验室检查：血常规：白细胞4.5×109/L，红细胞3.6×1012/L，血红蛋白105g/L，血小板84×109/L。尿常规：尿白蛋白++，尿潜血++++；大便常规无特殊。肝功能：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase， ALT） 50 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase， AST）54 U/L，总蛋白（total protein，TP） 38.1 g/L，白蛋白（albumin，ALB） 38.1 g/L，碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP） 683 U/L，谷氨酰转酞酶（gammaglutamyl transferase， GGT） 160 U/L，总胆红素（total bilrubin， TBiL） 43 μmol/L，直接胆红素（direct bilrubin， DBiL） 24 μmol/L ；肾功能 ：尿素氮（blood urea nitrogen， BUN） 20.46 mmol/L，血肌酐 722 μmol/L；乙肝系列示“大三阳”，HBV-DNA 59.1 U/ml；肺部CT显示：右肺下叶局限性炎症，主动脉及冠状动脉硬化；肺功能检查正常；B超提示：肝硬化、门静脉增宽、胆囊水肿，胆囊多发结石、脾大、腹腔积液；腹部增强CT显示：肝硬化、脾大、胆囊结石；双肾萎缩；腹主动脉、双侧髂总动脉、双肾动脉及脾动脉硬化。

1.1.2 供者情况：供者为28岁，男性，A型血，车祸致颅脑外伤后心脏死亡，既往无肝脏及其他重大脏器疾病史，病原学检查为阴性。腹部超声未见异常，化验提示：肝肾功能及电解质指标均正常。供者无低血压及心肺复苏病史。供者无发热及感染现象，尿量正常。

1.2 供体器官簇的切取及修整

1.2.1 器官簇切取：热缺血时间分别为5分钟；冷缺血时间为1小时15分钟。按原位灌注法用4℃UW液迅速灌注器官簇，多器官快速切取法完整切取供肝、胰腺、十二指肠和部分空肠，并留取双侧髂血管备用。供体器官簇切取采取腹部多器官联合切取技术。采用上腹部大“十”字切口，纵切口上至剑突下，下至耻骨联合上方，横切口经脐水平至两侧腋中线。开腹后先从于腹主动脉分叉处上方结扎腹主动脉远端，近端剪开腹主动脉前壁，插入F20号带3～4个侧孔的气囊导尿管进行冷灌注。插入深度至胸主动脉，气囊内充15～20 ml生理盐水，以阻断腹主动脉上部，避免灌洗液流向心脏而使供体器官簇的灌洗减少，采用4℃肾脏保存液进行灌注，灌注后迅速剪开心包及上腔静脉放血；然后从肠系膜上静脉插管，用4℃肾脏保存液灌注，总量2500 ml。上述二管灌注过程中用消毒碎冰块置于腹腔脏器表面加速降温。此外，行胆囊造瘘，并灌注4℃肾脏保存液液冲洗胆道。分别结扎胃窦部及空肠上段，并置管并先后用冷生理盐水及甲硝唑进行冲洗。肾保存液灌注后，改4℃ UW液灌注2000 ml（腹主动脉与肠系膜上静脉分别各1000 ml）。灌注过程中用消毒碎冰块置于上述脏器表面加速降温。灌注UW液后迅速将肝、脾、十二指肠、空肠上段、双肾整块切取，并取双侧髂血管备用。双层无菌器官袋包裹，置4℃保存。

1.2.2 器官簇修整（图1）：在整个修整过程中，供体器官簇应始终浸泡在UW液中并保持无菌要求。纵向剖开腹主动脉后壁，并将器官簇（肝、胰腺、十二指肠）与双肾分离开，辨认器官簇各主要管道并适当作好标记。用甲硝唑冲洗十二指肠内容物，冲洗干净后关闭十二指肠两端，紧靠胰尾切除脾脏。然后从肠系膜上静脉插管灌注4℃ UW液1000 ml，分别游离、去除肠系膜上静脉及肝上、肝下下腔静脉周围多余的组织。采用7-0血管缝线将器官簇的腹腔干、肠系膜上动脉与同一供者来源的髂血管（髂内、髂外及髂总动脉） 成型成单一开口。并由髂总动脉注入冰冻肝素盐水，仔细检查、结扎漏液处。吻合后的髂总动脉拟与受体的肝总动脉行端端吻合（动脉“搭桥”）。常规修整肾脏。

1.3 受体手术：患者取仰卧位，全麻下气管插管，静脉复合麻醉。移植手术受者手术采用双侧肋缘下切口，正中往上延长至剑突。切除病肝后，肝胰十二指肠器官簇采用经典原位肝移植术式植入供肝，肝上下腔静脉及肝下下腔静脉分别采用3-0、4-0血管缝线进行端端吻合。胰腺移植物放在受者自身胰腺的前方。门静脉吻合采用5-0血管缝线行端（受者门静脉）侧（移植物胰头与供肝之间的门静脉）吻合。器官簇的腹腔干与肠系膜上动脉采用髂血管（髂内、髂外及髂总动脉）成型成统一开口后与受体肝总动脉吻合（图1）。同时开放髂总动脉及门静脉血流，无肝期为65分钟，无肝期较短，该病例未采用体外转流。开放后见器官簇动脉搏动良好，移植肝红润，胰腺及十二指肠色泽鲜亮。器官簇复流后，封闭包埋供体十二指肠残端，胆道和胰腺外引流采用供者十二指肠与受者上段空肠Rouxen-Y侧侧吻合方式。自受者空肠段置入蘑菇头状粗引流管，用于术后观察，并行胃肠减压（图2）。术中出血2000 ml，共输入红细胞 10 U，血浆2200 ml。

图1 器官簇动脉重建情况

图2 器官簇移植术中情况

1.4 免疫抑制方案：受者采用巴利昔单抗诱导，他克莫司（Tac）+吗替麦考酚酯（MMF）+皮质激素联合应用预防排斥反应，并逐渐过渡至单用Tac维持治疗。巴利昔单抗的用量为20 mg，术中及术后第4天各使用1次；术中使用甲泼尼龙500 mg，术后第1天减量为100 mg，以后每天用量分别为80、60、40、20和10 mg，术后第7天改为口服甲泼尼龙8 mg/d，并维持此剂量至术后1个月；术后第2天开始使用Tac，初始剂量为4 mg/d，分早晚2次口服，随后根据血药浓度调整剂量，术后早期（3个月内）Tac浓度谷值控制在8～12 mg/L，术后3个月为6～10 mg/L，6个月后为5～8 mg/L。术后第5天开始使用MMF，起始剂量为1.5 g/d，分2次口服，术后3个月时减为1.0 g/d，术后6个月时停用。

1.5 术后监测与治疗：术后监测血常规、肝肾功能、凝血功能，血糖、血清胰岛素及C-肽水平、血/尿淀粉酶、Tac血药浓度及免疫功能指标，每日行胸部平片及移植物彩色多普勒超声检查。术后常规给予预防感染治疗，包括采用米卡芬净预防真菌感染；厄他培南预防细菌感染以及更昔洛韦预防巨细胞病毒感染。抗乙肝免疫球蛋白及恩替卡韦预防乙肝复发；术后抗凝治疗包括早期1周内采用肝素钠抗凝，1周后改用口服华法令抗凝，并根据凝血指标调整华法令剂量。此外，术后给予抑酸及抑制胰腺分泌治疗。早期肾功能恢复期间控制出入量，维持内环境稳定。

2 结 果

受体恢复情况：患者术后生命体征平稳，术后6小时清醒脱离呼吸机；术后第4天肠道功能恢复，开始排气排便，第5天由重症监护室转入普通病房开始正常康复治疗。术后第2天天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase， AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase， ALT）指标达到高峰后逐渐下降，总胆红素（total bilirubin， TBiL）及直接胆红素（direct bilirubin， DBiL）术后早期呈缓慢上升趋势，术后1周达到峰值开始逐渐下降。血清肌酐早期平稳下降，术后2周恢复正常；因术后激素冲击治疗及肠外营养，仍补充胰岛素，但患者血糖变化符合生理曲线，肠外营养停止后，胰岛素随即停用。2周后患者肝功能、血糖、血清C-肽、血、尿淀粉酶水平基本正常。术后彩色多普勒超声提示移植肝动脉、门静脉、下腔静脉及胰腺动静脉均正常。未出现胰腺炎、血管栓塞、胰瘘、局部感染等并发症。患者术后1个月病情平稳出院，此后，定期随访。

3 讨 论

3.1 器官簇移植的背景：Starzl等报道了全球首例临床腹部器官簇移植，并于1989年报道了2例成功经验。此后，随着现代医学的发展，器官簇移植的研究取得了长足进步［1］。20世纪90年代以前，上腹部器官簇移植的主要适应证为上腹部不可切除的恶性肿瘤。由于手术难度大，并发症多，并且受者多为晚期肿瘤患者，器官移植的效果并不理想，临床上也未推广［1-3］。随着手术技术及围术期处理的进步，器官簇移植相关技术逐步得到改进，并被应用于治疗多种良性疾病。其中肝脏、胰腺及十二指肠器官簇移植被证明能够有效治疗终未期肝病合并胰腺功能障碍，如终末期肝病伴有1型糖尿病或难以控制的2型糖尿病以及囊性纤维化所导致的胰腺内外分泌功能不全合并终末期肝病［4-5］。Pirenne等［6］报道了2例肝脏、胰腺、十二指肠器官簇移植治疗终末期肝病合并1型糖尿病的病例，取得了较为满意的长期疗效，至报道时已经分别存活2年和4年，且肝脏和胰腺的功能均良好。Kornberg等［7］的研究中14例终末期肝病合并2型糖尿病的患者接受该手术，所有受者术后短期即可脱离胰岛素治疗，受者7年存活率高达64.2%，仅有1例患者发生糖尿病复发。国内文献报道肝胰十二指肠联合移植总体例数较少，多以单中心病例报道为主。鞠卫强等［8］报道了10例肝胰十二指肠联合移植手术病例。其中5例为上腹部肿瘤伴腹腔多发转移病灶患者，行肝脏、胰腺及上消化道全切除术后进行器官簇移植，5例为乙型肝炎后肝硬化失代偿期合并2型糖尿病患者，予以单纯肝切除后行器官簇移植。

3.2 手术术式的比较：除了器官簇移植技术外还有一种方式，即标准的原位肝脏移植联合标准的异位胰腺移植，这种术式的优点是移植胰腺的并发症（如血管栓塞、胰腺炎或局部脓肿等）不会累及移植肝脏，同时也可减小因胰腺并发症需要手术时对肝脏造成的损伤，并方便手术进行，但该技术创伤大［5，9］。而器官簇移植的优点是供者器官的切取和修整简单，移植时只需吻合3～4根血管，作一空肠吻合，不需要胆道吻合；另外胆汁和胰液直接通过十二指肠进入受者的肠道，更符合器官的生理位置；胰腺属门静脉回流，使得胰岛素的代谢更加稳定［10］。

3.3 动脉的处理：腹部器官簇移植的动脉重建通常采用带腹腔干和肠系膜上动脉的腹主动脉瓣与受者腹中动脉吻合。此外，文献报道有采用供体的锁骨下动脉进行血管重建［11］，我们在器官簇获取同时获取供者的髂血管，并对髂动脉进行修剪，髂内、外动脉分别与供者的腹腔干和肠系膜上动脉吻合，而通过分叉上方的髂总动脉与受者肝总动脉行端端吻合。体外完成血管的重建步骤，可适当延长血管蒂，使吻合操作更方便，能够显著缩短无肝期。

3.4 免疫抑制剂方案：在单独的小肠移植或胰腺移植时，急性排斥反应（acute rejection， AR）的发生率高达30%～60%［12-13］，而使小肠和胰腺移植很难获得成功。肝胰十二指肠器官簇移植时，由于肝脏的免疫保护作用，排斥反应的发生率大大降低，使单独移植较难成功的胰腺和小肠移植获得了成功。尽管如此，排斥反应仍然是影响器官簇移植疗效的重要因素之一［14-15］。由于开展器官簇移植的中心及总例数较少，国内外尚未有成熟的免疫抑制方案。目前，大多数学者主张肝胰十二指肠器官簇移植术后应该使用联合免疫抑制方案。本例患者免疫抑制方案采用巴利昔单抗+ Tac +激素+霉酚酸酯四联免疫抑制方案，术后1个月内未出现AR。鞠卫强等［8］报道的10例肝胰十二指肠移植均采用以上四联免疫抑制方案，取得了满意的免疫抑制效果，所有患者均未发生排斥反应。我们的经验是，器官簇移植中由于植入肝脏，Tac的血药浓度稳定至8～12 μg/L可以有效预防排斥反应和毒副作用的发生。由于激素的应用与术后高血糖及新发糖尿病有关，建议对于该类患者，术后激素应当快速减量并早期撤除。

4 总 结

相比肝胰肾多脏器联合移植而言，肝肾联合移植与胰肾联合移植相对多见，术中术后处理日趋成熟［16］。而肝肾胰多脏器联合移植手术复杂，围术期血液动力学不稳定，术中术后调整用药困难，增加了联合移植成功的难度。目前，肝胰肾联合移植治疗终末期肝病合并胰岛素依赖型糖尿病伴肾功能衰竭的总体例数偏少，主要是由于多个脏器同时出现慢性功能衰竭的患者偏少，此外，多脏器功能衰竭的患者往往由于自身条件过差而难以耐受手术。尽管如此，有数据显示，联合肝脏的多脏器移植可减轻受者对其他移植器官的排斥反应，而胰腺产生的胰岛素、胰高血糖素等对肝脏具有营养保护作用。因此，对肝肾功能衰竭合并糖尿病的患者，均应考虑行联合多脏器移植手术。联合移植中因器官多取自同一供体，抗原性单一，排斥反应风险减低。糖尿病症状可以与尿毒症及肝功能衰竭同时获得纠正。该例患者为胰岛素依赖的2型糖尿病，实施了联合移植术后，停用外源性胰岛素，肝肾功能及血糖均恢复正常，取得了满意的疗效。