脂肪栓塞综合征的研究进展

张月涵

[摘要]脂肪栓塞是猝死病因中一种常见的原因，主要是长骨骨折以及大面积脂肪组织受到破坏引起脂肪栓塞破坏引起，死亡的机制主要是脂肪栓子进入肺内引起的肺栓塞所导致的，除较为常见的肺脂肪栓塞外，还有脑脂肪栓塞和脂肪栓塞综合征。通过研习近几年肺脂肪栓塞猝死机制，脂肪栓塞综合征的机制和新评价指标，脑脂肪栓塞综合征，以及引起脂肪栓塞综合征的特殊病因，了解脂肪栓塞研究的最新进展，探索脂肪栓塞检测新指标，及时治疗原发病和特殊疾病的恶化，准确地做出死亡原因推断，为医疗工作者提供新思路，为以后的科学研究提供一些参考。

[关键词]脂肪栓塞；脂肪栓塞综合征；诱因；猝死

[中图分类号]R 5433[文献标志码]A[文章编号]10050310（2018）02004005

Abstract： Fat embolism is a common reason leading to sudden unexpected death.Long bone fracture and large area fat destruction always bring to fat embolism，for the reason that the fat embolism migrates to the lung causing pulmonary embolism. In addition to the common pulmonary fat embolism， there are cerebral fat embolism and fat embolism syndromes.Through studying the pathogenesis of sudden death as a result of plumonary fat embolism， the pathogenesis and new evaluation index of fat embolism syndrome， cerebral fat embolism syndrome， and the special causes of fat embolism syndrome， this article reviews the latest progress in the study of fat embolism and explores new indicators for fat embolism detection， which provides new ideas for the timely treatment of primary disease and the deterioration of specific diseases as well as the accurate prediction of death causes. In addition， it also provides reference for future scientific research.

Keywords： Fat embolism； Fat embolism syndrome； Incentive；

Sudden death

脂肪栓塞常继发于长骨骨折或脂肪组织的大面积破坏。根据相关文献研究指出：骨折、挤压综合征和大面积烧伤时最易发生脂肪栓塞，脂肪栓塞也可偶见于一些非创伤性疾病，例如代谢性疾病中的糖尿病、脂肪肝，以及一些有毒物质引起的中毒反应，如四氯化碳中毒或磷中毒，另外长期激素治疗，如长期皮质醇类激素治疗等同样会引起脂肪栓塞[1]。脂肪栓塞对机体的影响主要是引起肺脂肪栓塞、脑脂肪栓塞和脂肪栓塞综合征。

1肺脂肪栓塞

肺脂肪栓塞是脂肪栓塞猝死者最常见的死亡原因。该类栓塞猝死患者在尸检时肺动脉、毛细血管内都有大大小小的脂肪颗粒，以及毛细血管周围有血小板和纤维蛋白的沉积[2]。再结合生前病史，患者呼吸系统衰竭、右心衰，可以作出肺脂肪栓塞猝死的诊断。

11肺脂肪栓塞的机制

肺脂肪栓塞的病因未明，有一些假说存在。

1） 机械性理论假说：脂肪组织和骨髓中的脂肪细胞遭到破坏，脂肪细胞进入受损的静脉，进而进入全身的循环系统[3]。这些脂类物质可能进入动脉系统，通过卵圆孔未闭或微血栓进入肺毛细血管床。

2） 生化机制假说：血浆中脂质的毒性代谢产物，例如游离脂酸和C反应蛋白聚积以及儿茶酚胺类激素的释放[4

5]。这些急性时向反应直接导致组织损伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、心功能不全或间接导致乳糜微粒凝集，低密度脂蛋白、脂质体最终在系统内形成血栓[6]。

12肺脂肪栓塞猝死的机制

肺脂肪栓塞导致猝死的机制为：脂肪栓子随血流运行进入肺动脉、毛细血管、肺静脉，使肺内血液循环受阻，导致心源性休克或右心心力衰竭，最后猝死；同时，脂肪栓子还可影响肺与血液之间的气体交换，诱发急性呼吸衰竭；也可因迷走神经受到刺激后，引起肺血管及冠状血管反射性痉挛死亡[7]。栓塞的后果常因脂肪细胞的数量、局部血管的阻塞程度和机体的一般状况而有所不同。脂肪栓塞猝死的发生是由于肺部血管阻塞與痉挛，肺循环血流受阻，以及血管壁的通透性增加，液体渗入肺泡腔，同时肺泡内水肿液又压迫肺泡壁的毛细血管，使肺循环血量进一步减少，最终导致窒息和急性右心衰竭[8]。

除典型的脂肪栓塞导致死亡的机制以外，Kim等学者对脂肪栓塞猝死机制提出新的观点。Kim用锇注入法检查65例猝死患者血管内的脂肪栓塞情况时发现，常规认为肺脂肪栓塞需要游离脂肪动员，脂肪滴进入血液循环的静脉毛细血管中形成脂肪颗粒。尸检时血管内有脂肪栓子的存在就可确诊为脂肪栓塞。然而，在各种医疗条件下，与上述机制相矛盾的血管内脂肪原始存在所引起的脂肪栓塞的散发性报道，已经打开了关于另一种发病机制问题的探讨[9]。肺血管内脂肪颗粒的存在不能简单地认为是由于创伤引起的脂肪栓塞。

13肺脂肪栓塞的诊断和治疗

组织学上，脂肪栓塞可以在肺血管内看到清晰的油红染色而得到确诊[10]。脂肪栓塞的预防性措施主要是保证充分的氧合作用和充足的通气量，同时保持血流动力学的稳定。大量研究显示，对创伤性患者预防性皮质类固醇激素治疗能有效降低肺脂肪栓塞发生的机率[1112]。

2脂肪栓塞综合征

19世纪中期，Zenker首先描述了脂肪栓塞综合征的病例[13]。不久后，Von Bergaman第一次提出了脂肪栓塞的临床诊断标准：脂肪栓塞三联征[14]，但是这种三联征只在05%～20%的病例上体现[15]。

脂肪栓塞综合征是指直径为10～40 μm的脂肪颗粒通过血液运行阻塞血管、器官和组织引起一系列临床症状[16]。肺或循环系统中脂肪栓子或游离脂酸的存在可诱发脂肪栓塞综合征，除含黄骨髓的长骨骨折可引发脂肪栓塞综合征外，整容手术中的抽脂手术和脂肪移植手术，以及体外循环术、胰腺炎、关节修复、严重烧伤、镰状细胞性贫血、静脉脂质输入等同样会引起脂肪栓塞综合征[1718]。脂肪栓塞综合征是外伤后一种少见并发症，但致死率达到10%[19]。

21脂肪栓塞综合征的机制

脂肪栓塞综合征的机制可能是脂肪栓子释放游离脂酸导致内皮功能障碍，激活血小板和凝血因子，血小板发生聚集和凝血因子的消耗诱发脉管炎。这个过程如果长期存续，可引起微循环闭塞、血小板减少、弥漫性血管内凝血和出血倾向[20]。

22脂肪栓塞综合征的新评价指标

Takada 学者在研究脂肪栓塞综合征时，利用大鼠模型对中性脂肪和脂肪酸在多个器官中的炎症反应实验的结果显示：中性脂肪增加炎性细胞因子水平，形成器官的毛细血管栓塞，特别是在肺内；油酸通过刺激多器官内皮细胞增加炎性细胞因子水平[21]。该研究可以利用中性脂肪浓度变化早期预测发生脂肪栓塞综合征的危险。此外，通过研究细胞炎性因子水平变化发现脂肪栓塞的可能性，有助于法医师对死亡原因做出鉴别判断。

23脂肪栓塞综合征的诊断和治疗

临床确诊脂肪栓塞综合征较为困难，因为脂肪栓塞综合征是无典型病理特征的异质性疾病，临床检验和影像检查无特殊表现[2223]。在长骨受损伤后24～72 h患者出现急性呼吸衰竭、神经系统功能障碍和瘀斑3个典型症状可做出脂肪栓塞综合征的诊断[24]。

前瞻性临床研究表明，长骨骨折患者短期、高剂量的肾上腺类固醇激素治疗，保持血氧饱和度水平，减少血浆中游离脂酸聚集，能有效预防脂肪栓塞综合征（FES）的发生[2526]。

3脑脂肪栓塞综合征

31脑脂肪栓塞的机制

脑脂肪栓塞机制未明，只有一些理论和假说，例如，有的假说认为，脂肪栓子因为机械性作用进入静脉系统阻塞血管，导致多系统功能障碍；另一种游离脂酸假说认为，游离脂酸的过度动员引起脉管炎继发的毒性作用。脑脂肪栓塞可无肺部症状，可有较小的栓子经过肺微血管到达全身循环系统，脑脂肪栓塞的脂肪栓子也可由卵圆孔未闭进入脑部[21]。

脑脂肪栓塞主要引起神經系统异常症状，其机制可能是脂肪颗粒在脑动脉中的闭塞效应和游离脂酸释放导致的细胞毒性作用，从而增加毛细血管的通透性，脑微小梗死灶水肿和少量出血，进而出现神经系统症状[27]。

脂肪栓塞综合征的发病率仅为03%～50%，但愈后不良，死亡率高达10%～36%[1718]。

32脑脂肪栓塞的诊断和治疗

神经影像学有助于诊断脑脂肪栓塞以及避免一些不必要的病例调查和治疗[28]。脑脂肪栓塞的主要治疗方法是早期诊断、预防、支持性治疗，合适的治疗方法能够减少死亡率和预防并发症。然而，由于症状不同和诊断不准确，可能在早期临床诊断时误诊。常规的诊断方法是通过脑脂肪栓塞的特异性表现、临床症状、实验室检查和神经影像学资料评估[29]。脑脂肪栓塞的典型表现是困倦、嗜睡、谵妄，很少伴有中枢神经系统功能缺损，这是与脑血管疾病的区别点[29]。脑脂肪栓塞无特效治疗方法，早期预防和对症治疗是关键。

Souza报道了一例腹部抽脂后发生大脑中动脉严重脂肪栓塞的案例，对于脑脂肪栓塞的患者生前可能会伴有运动性失语、昏迷、认知障碍等临床症状[30]。Richa等报道了一例大面积脑脂肪栓塞导致死亡的案例，该患者出现脑干和脑皮质的脂肪栓塞，生前表现为神经系统的异常症状[31]。脑脂肪栓塞的致死率在5%～15%[32]，且通常继发于肺脂肪栓塞。法医师做出死亡诊断的前提是全面了解患者生前病史以及进行系统地尸体解剖。

4引起脂肪栓塞及脂肪栓塞综合征的特殊病因

41病毒感染

一些先天性疾病合并病毒感染会增加发生脂肪栓塞的危险。Graff [33]研究指出，镰刀形红细胞贫血合并细小病毒感染与脂肪栓塞综合征的发生具有病理学意义。镰刀形红细胞贫血症患者如出现呼吸抑制、神经系统功能障碍、贫血或血小板减少和骨髓腔坏死，应高度重视发生脂肪栓塞综合征的可能性。

42多发伤

脂肪栓子最易引起肺栓塞，若无肺栓塞的临床表现时，不能排除其他脂肪栓塞的可能性。Makarewich 等在研究多发伤患者脂肪栓塞综合征的严重神经系统表现的案例时提出：在多发性骨折的情况下，特别在无其他典型的临床表现时，发生由脑功能恶化引起的脂肪栓塞综合征的可能性是不应当排除的[34]。

43非创伤性脂肪栓塞

羊水栓塞是妊娠最危险的并发症，但妊娠时发生脂肪栓塞猝死的病例却鲜有报道。

Faron报道了一例剖腹产时发生非创伤性脂肪栓塞的孕产妇最后死亡的病例，该尸检报告显示：死者有显著的弥漫性肺脂肪栓塞。此外，没有任何羊水栓塞或血栓栓塞的组织学证据。死亡的主要原因是由于非创伤性脂肪栓塞[35]。怀孕中后期孕妇患有血红蛋白病[3536]或急性脂肪肝[3738]发生脂肪栓塞的案例曾有报道。剖腹产时皮下和腹腔内脂肪的破坏可增加非创伤性脂肪栓塞的风险。非创伤性脂肪栓塞虽不常见，但也不能排除脂肪栓塞致死的可能性。

44火器、钝性暴力引起的脂肪栓塞

Kralovec 在对火器伤后发生脂肪栓塞综合征的研究中提出，脂肪栓塞综合征可以由足部的创伤引发[39]。Li S等对钝性暴力致死的非骨折性肺脂肪栓塞病例报告及文献研习中得出，脂肪栓塞是导致钝性无骨折损伤的死亡原因之一[40]。

45抽脂手术和脂肪移植术引起的脂肪栓塞

Astarita[41]报道了一例注脂提臀手术发生肺脂肪栓塞死亡的案例，受害者尸检时有肉眼可见的栓塞，证明整形手术中的注脂术会引起脂肪栓塞。法医在做尸检时详细了解患者生前是否进行过注脂整容手术对致命性死因的推断是有鉴别诊断意义的，尤其是当多病因引发猝死时，可以排除一些干扰因素。413位墨西哥整形外科医生报告中提到有64人死于注脂手术，其中有13人都

由于臀肌注脂损伤血管引起脂肪栓塞猝死[42]。

46肿瘤

Celik等报道了一例肾血管平滑肌瘤引起的肺脂肪栓塞，肺栓塞伴随肾静脉和下腔静脉的肾血管平滑肌脂肪瘤的可能性是罕见的，但如果不进行谨慎合理地外科介入治疗，可能导致致命的并发症[43]。Hamidi[44]等也报道过一例肾血管平滑肌瘤引起肺脂肪栓塞的案例。

47癫痫持续发作

FernándezTorre等报道了一例超难治性非惊厥性癫痫持续状态患者继发脂肪栓塞[45]的案例，指出癫痫持续状态有诱发脂肪栓塞的可能性。法医工作者了解患者生前的特殊病史有利于做出正确的死亡原因推断。

5结束语

脂肪栓塞综合征在临床上较为常见且致死率高。除常规导致脂肪栓塞的病因外，手足短骨多骨骨折、钝性暴力伤、抽脂和脂肪移植类的整容手术、超难治非惊厥性癫痫持续状态、火器伤、肾血管平滑肌瘤等特殊病因同样会引起脂肪栓塞。目前，脂肪栓塞的机制并不完全清楚，脂肪栓塞早期患者的临床表现也不明显，诊断较为困难，延误治疗脂肪栓塞综合征的最佳时机，进而增加患者发生猝死的危险。本文旨在探讨脂肪栓塞综合征的最新研究进展，为以后的诊断和治疗，以及脂肪栓塞综合征猝死患者的尸检鉴定提供参考和一些有益的启示。特别是在司法鉴定工作中，能够做出审慎合理的死因推断，缓和医患矛盾，减少医患纠纷。[参考文献]

[1]何方刚，朱金龙，林元益，等.4例脂肪栓塞死亡的法医学鉴定及分析[J].中国法医学杂志，2005，20（1）：56-57.

[2]Froidmont S，Bonetti L R，Villaverde R V，et al. Postmortem findings in bone cement implantation syndromerelated deaths[J]. Am J Forensic Med Pathol，2014，35（3）：206-211.

[3]Pell A C， Hughes D， Keating J，et al. Brief report： fulminating fat embolism syndrome caused by paradoxical embolism through a patent foramen ovale[J]. N Engl J Med，1993，329（13）：926-929.

[4]Hulman G. Pathogenesis of nontraumatic fat embolism[J]. Lancet，1988，1（8）：1366-1367.

[5]Nixon J R，BrockUtne J G. Free fatty acid and arterial oxygen changes following major injury：a correlation between hypoxemia and increased free fatty acid levels[J]. J Trauma， 1978，18（1）：23-26.

[6]Schrufer P T，Singh P，Jodicke C，et al. Nontraumatic fat embolism found following maternal death after cesarean delivery[J]. A Companion to the American Journal of Perinatology，2015，5（1）：1-5.

[7]周蘭，穆娇，董红梅，等.120例脂肪栓塞死亡的法医学分析[J].法医学杂志，2013，29（6）：431-433.

[8]戴瑜珍，喻朝霞，胡小安，等.心源性猝死33例尸检临床病理分析[J].临床与实验病理学杂志，2009，25（2）：174-177.

[9]Kim P J，Pollanen M S. Osmium impregnation detection of pulmonary intravascular fat in sudden death： A study of 65 cases[J]. J Forensic Leg Med，2012，19（4）：201-206.

[10]Rath W H，Hoferr S，Sinicina I. Amniotic fluid embolism：an interdisciplinary challenge：epidemiology，diagnosis and treatment[J]. Dtsch Arztebl Int，2014，111（8）：126-132.

[11]Riska E B，Myllynen P. Fat embolism in patients with multiple injuries[J]. J Trauma，1982，22（11）：891-894.

[12]Alho A，Saikku K，Eerola P，et al. Corticosteroids in patients with a high risk of fat embolism syndrome[J]. Surg Gynecol Obstet，1978，147（3）：358-362.

[13]Zenker F A. Beitrage zur anatomie und physiologie de lung dresden[M]. Germany： J Braunsdorf，1861：31.

[14]Bergmann V E. Ein fall todlicher fettenbolic[J]. Berl Klin Wochenscher，1873（10）： 385-386.

[15]Overell J R，Lees K R， Bone I. Interatrial septal abnormalities and stroke：a metaanalysis of case-control studies[J]. Neurology，2000，55（8）：1172-1179.

[16]Glover P，Worthley L I. Fat embolism[J]. Crit Care Resusc，1999，1（3）：276-284.

[17]Gurd A R. Fat embolism：an aid to diagnosis[J]. The Journal of Bone and Joint Surgery，1970

（52）：732-737.

[18]Filomeno L T B，Carelli C R，Silva N C L，et al. Fat embolism：a review for current orthopaedics practice[J]. Acta Ortop Bras，2005（13）：196-208.

[19]Arkhtar S. Fat embolism[J]. Anesthesiol Clin，2009，27（3）：533-550.

[20]Shaikh N，Parchani A，Bhat V，et al. Fat embolism syndrome：clinical and imaging considerations：case report and review of literature[J]. Indian J Crit Care Med，2008（12）：32-36.

[21]Takada M，Chiba S，Nagai T，et al. Inflammatory responses to neutral fat and fatty acids in multiple organs in a rat model of fat embolism syndrome[J]. Forensic Sci Int，2015（254）：126-32.

[22]Vedrinne J M，Guillaume C，Gagnieu M C，et al. Bronchoalveolar lavage in trauma patients for diagnosis of fat embolism syndrome[J]. Chest，1992（102）：1323-1327.

[23]White T，Petrisor B A，Bhandari M. Prevention of fat embolism syndome[J]. Injury，2006，37（4）：59-67.

[24]Shaikh N. Emergency management of fat embolism syndrome[J]. J Emerg Trauma Shock，2009（2）：29-33.

[25]Kubota T，Ebina T，Tonosaki M，et al. Rapid improvement of respiratory symptoms associated with fat embolism by highdose methylpredonisolone：a case report[J]. J Anesth，2003（17）：186-189.

[26]Han Y Y，Sun W Z. An evidencebased review on the use of corticosteroids in perioperative and critical care[J]. Acta Anaesthesiol Sin，2002（40）：71-79.

[27]Sethi D，Kajal S，Saxena A. Neuroimaging findings in a case of cerebral fat embolism syndrome with delayed recovery[J]. Indian J Crit Care Med，2015，19（11）：674-677.

[28]Scarpino M，Lanzo G，Cappelli F，et al. Cerebral fat embolism after videoassisted thoracic surgery[J]. Ann Thorac Surg，2016，102（5）：409-411.

[29]Han Yang Tong，Tang Jing，Gao ZhiQiang，et al. Clinical features and neuroimaging findings in patients with cerebral fat embolism[J]. Chin Med J （Engl），2016，129（7）：874-876.

[30]de Lima E Souza R，Apgaua B T，Milhomens J D，et al. Severe fat embolism in perioperative abdominal liposuction and fat grafting[J]. Braz J Anesthesiol，2016，66（3）：324-8.

[31]Richa A，Pal S，Soni K D，et al. Massive cerebral fat embolism leading to brain death： a rare presentation[J]. Indian J Crit Care Med，2015，19（11）：687-689.

[32]Mellor A，Soni N. Fat embolism[J]. Anaesthesia，2001（56）：145-54.

[33]Graff D M，Owen E，Bendon R，et al. Distinctive acellular lipid emboli in hemoglobin SC disease following bone marrow infarction with parvovirus infection[J]. Case Rep Hematology，2015（11）：328-365.

[34]Makarewich C A，Dwyer K W，Cantu R V. Severe neurologic manifestations of fat embolism syndrome in a polytrauma patient[J]. American Journal of Orthopedics，2015，44（1）：25-28.

[35]Faron G，Corbisier C，Tecco L，et al. First sickle cell crisis triggered by induction of labor in a primigravida[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2001，94（2）：304-306.

[36]Bodisd L，Szupera Z，Pierantozzi M，et al. Neurological complications of pregnancy[J]. J Neurol Sci，1998，153（2）：279-293.

[37]Jones J P Jr. Fat embolism，intravascular coagulation，and osteonecrosis[J]. Clin Orthop Relat Res，1993

（292）：294-308.

[38]Sinha A，Olah K S. Acute fatty liver of pregnancy：an unusual presentation. J Obstet Gynaecol，2005，25（1）：60-61.

[39]Kralovec M E，Houdek M T，Martin JR，et al. Atypical presentation of fat embolism syndrome after gunshot wound to the foot.[J]. Am J Orthop （Belle Mead NJ），2015，44（3）：E71-E74.

[40]Li S，Zou D，Qin Z，et al. Nonfractureassociated pulmonary fat embolism after blunt force fatality：case report and review of the literature[J]. Am J Forensic Med Pathol，2015，36（2）：61-65.

[41]Astarita D C，Scheinin L A，Sathyavagiswaran L. Fat transfer and fatal macroembolization[J]. J Forensic Sci，2015，60（2）：509-510.

[42]Cárdenas C L，Bayter J E，Aguirre S H，et al. Deaths caused by gluteal lipoinjection：what are we doing wrong[J]. Plast Reconstr Surg，2015，136（1）：58-66.

[43]Celik S U，Kocaay A F，Sevim Y，et al. Renal angiomyolipoma with caval extension and pulmonary[J].

Medicine （baltimore）， 2015，94（31）：1078.

[44]Hamidi N，Suer E，Gokce M I，et al. An unusual manifestation of Renal angiomyolipoma：pulmonary fat embolism[J]. Urology，2015，86（3）：13-15.

[45]Fernández T J L， Burgueo P， Ballesteros M A，et al. Superrefractory nonconvulsive status epilepticus secondary to fat embolism：a clinical，electrophysiological，and pathological study[J]. Epilepsy Behav，2015（49）：184-188.

（責任编辑李亚青）