慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞症的研究进展

丁利回　岳红梅

·综述·

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【摘要】 COPD是以持续呼吸道症状和持续气流受限为特征的慢性疾病。COPD常发生多种并发症，其中肺血栓栓塞症（PTE）是COPD患者的严重并发症之一。由于COPD合并PTE的临床表现不典型，且与COPD的症状部分重叠，易造成疾病的误诊、漏诊，严重影响患者预后及转归。该文通过对COPD合并PTE的流行病学特征、危险因素、发病机制、临床表现、诊断、临床防治及预后进行综述，以期进一步推动COPD合并PTE的临床诊疗。

【关键词】 慢性阻塞性肺疾病；肺血栓栓塞症

【Abstract】 Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a chronic disease characterized with persistent respiratory symptoms and persistent airflow limitation. COPD can yield multiple complications and pulmonary thromboembolism （PTE） is one of the serious complications of COPD patients. It is likely to make a misdiagnosis and miss the diagnosis of COPD combined with PTE due to atypical clinical manifestations and overlap with partial COPD symptoms， which significantly affect the clinical outcomes and prognosis of COPD combined with PTE patients. In this paper， the epidemiological characteristics， risk factors， pathogenesis， clinical manifestations， diagnosis， clinical treatment and prevention， prognosis of COPD complicated PTE were reviewed， aiming to enhance the clinical diagnosis and treatment of COPD complicated with PTE.

【Key words】 Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary thromboembolism

COPD是以持續呼吸道症状和持续气流受限为特征，与气道和（或）肺对有害颗粒或气体的异常反应有关的常见疾病[1]。近年来其患病率和病死率不断升高，40岁以上人群中COPD的患病率高达8.2%[2]。据WHO预计，到2030年COPD将成为全球致死病因第3位，仅次于缺血性心脏病和脑血管疾病[3]。

肺栓塞是内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其分支引起肺循环和呼吸功能障碍的一类疾病或病理生理综合征的总称，包括肺血栓栓塞症（PTE）、脂肪栓塞综合征、空气栓塞等，其中PTE是最常见的类型。PTE是COPD患者发生率相对较高的严重并发症之一，发生率在3.3% ～61.0%不等[4]。COPD合并PTE的临床表现与COPD的症状部分重叠，尤其是与不明原因的COPD急性加重（AECOPD）者，均可表现为呼吸困难、胸痛、咳嗽等症状，这使得两者不易区分，导致PTE的误诊、漏诊。因此对于COPD患者，充分认识发生PTE的可能，对于改善患者预后具有重要意义。本文主要围绕COPD合并PTE的流行病学特征、危险因素、发病机制、临床表现、诊断、临床防治及预后进行综述。

一、COPD合并PTE的流行病学特征

COPD合并PTE的确切发病率尚不清楚，在各文献报道中COPD合并PTE的发生率波动幅度较大，范围为12.3% ～29.1%，其原因一方面可能是由于不同的研究方法或样本量所致；另一方面可能与COPD不同的严重程度及AECOPD不同的病因有关；另外，不同种族也可能影响发生率。一项以台湾人口为基础的回顾性队列研究显示，COPD合并PTE的发生率为12.31%[5]。有研究表明，AECOPD合并PTE的发生率达18% ～25%，其较高的发病率考虑是由于炎症标志物如细胞因子（IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等）的增加所致[6-8]。国内一项荟萃分析结果表明，不明原因的AECOPD发生PTE的概率比已知病因的AECOPD患者高1.8倍，该研究结果显示已知病因的AECOPD患者PTE的发生率为15.8%，而不明原因的AECOPD患者PTE的发生率高达29.0%[9]。国外一项系统回顾结果显示不明原因的AECOPD发生PTE的概率约为16%，并指出在出现胸膜炎性胸痛、心力衰竭和没有明确感染源的COPD患者中应高度警惕PTE的发生[10]。土耳其的一项前瞻性研究结果显示PTE的发生率为29.1%[11]。Morgan等[12]的病例对照研究表明COPD合并PTE的风险随着COPD严重程度的增加而增加。有文献报道欧洲人群COPD发生PTE较亚洲人群多见[13]。

二、COPD合并PTE的危险因素

COPD是PTE的危险因素之一，PTE也可引起AECOPD，两者互相影响，互为因果，因此AECOPD的诊断需排除PTE[14]。截至目前，国内外研究显示仍无确切的因素可提示COPD合并PTE，且COPD合并PTE的研究多为回顾性研究，前瞻性研究较少。2014版欧洲心脏病协会PTE诊断指南指出，卧床≥3 d、年龄的增长、长时间坐位静止不动、肥胖、高血压病等属于PTE的弱诱发危险因素，充血性心力衰竭或呼吸衰竭、感染、表浅静脉血栓形成等属于中等诱发危险因素，近3个月内心肌梗死、既往静脉血栓栓塞、下肢骨折等属于强诱发危险因素[15]。与单纯PTE相比，COPD合并PTE是多种危险因素共同作用的结果，其中既存在弱诱发危险因素又存在中等诱发危险因素。王同生等[16]表明长期卧床（≥7 d）、双下肢不等粗>1 cm、深静脉血栓形成、D-二聚体增高以及PCO2下降>5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的患者发生PTE的比率明显升高。Akpinar等[11]的研究表明AECOPD患者并发PTE与性别并无显著关系，而与胸膜炎性胸痛、下肢不对称呈正相关， 并指出肥胖和长期卧床是并发PTE的独立预测因素。有研究者表明COPD患者存在的合并症越多，如心力衰竭、肺炎、慢性肾功能不全等，PTE发生的风险就越高[13]。Johannesdottir等[17]的研究表明，在使用糖皮质激素治疗AECOPD患者时，发生PTE的风险增加，尤其在初始治疗时，可能与治疗初始时凝血因子和纤维蛋白原水平增加有关。

三、COPD合并PTE的发病机制

目前学者们把COPD发生PTE的机制归结为以下三方面：①炎症反应，②低氧血症，③血栓前状态（PTS），其中PTS是COPD合并PTE的主要机制[18]。

1.炎症反应

COPD是以巨噬细胞、中性粒细胞、CD8+T淋巴细胞、单核细胞等浸润为主的慢性气道炎症，激活的炎症细胞导致IL-6、IL-32、CRP、纤维蛋白原、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1等水平升高，从而损伤血管内皮细胞[19-21]。

2.低氧血症

COPD由于持续呼吸道症状和持续气流受限导致组织缺氧及PaO2的下降。有研究显示，缺氧可使COPD患者血清凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段1+2及IL-6水平升高，提示缺氧会使COPD患者凝血功能发生改变，且和炎性反应并存[22]。

3.PTS

PTS是指血液中有形成分或无形成分的生物化学及流变学发生某些病理性改变，在这种变化下，循环血液处于高凝状态，具有易导致血栓形成的特性。PTS可表现为：①血管壁受损，血管内皮细胞被启动；COPD患者的长期炎症反应状态产生的CRP、IL-6等炎症因子可对血管内皮细胞产生刺激作用，从而造成血管内皮细胞结构及功能紊乱[23]。②血小板含量增高或功能亢进；吴京凤等[24]指出AECOPD患者存在异常血小板活化，同时血浆血小板因子4和β凝血球蛋白水平的增高可作为反应疾病严重程度、判断患者血栓前状态的指标。Malerba等[25]也指出血小板活化在COPD的发生和发展中起着重要作用。③纤维蛋白原及相关凝血因子含量增多或功能亢进；④抗凝蛋白和纤溶因子的含量减少或功能减弱；COPD由于反复感染导致免疫球蛋白、纤维蛋白增加，同时血管内皮细胞损伤使抗凝因子产生减少，导致凝血和纤溶系统的失衡，最终引起COPD的高凝状态。⑤全血或血液黏稠度增高。COPD由于缺氧和二氧化碳潴留，可引起红细胞数量增多和变形性降低，进而使血液黏滞度增高。

四、COPD合并PTE的临床表现

COPD合并PTE的临床表现极不典型，患者可出现呼吸困难、胸痛、心悸、发热及呼吸急促等表现。李有霞等[26]研究显示不能因存在黄脓痰和炎症指标高而排除PTE，对于影像学发现存在肺部炎症阴影的COPD患者也需要排除PTE。Akpinar等[11]研究指出呼吸性碱中毒和低碳酸血症在AECOPD合并PTE的患者中更常见。Choi等[27]的研究表明在排除肿瘤等基础疾病、近期手术史及呼吸系统感染表现外，若COPD患者D-二聚体≥0.5 ng/L，提示COPD合并PTE可能性大。

五、COPD合并PTE的诊断

由于COPD合并PTE的发病多隐匿、缺乏特异性、临床表现不典型，与单纯PTE相似。临床上主要通过以下方面评估COPD合并PTE的可能。①临床可能性评估。目前，国内外大多采用VTE风险评估模型评估，包括Caprini风险评估模型、Wells评分、修正的Geneva量表、Autar量表、Padua量表等评估模型，见表1。对PTE的诊断有较大价值的评估模型是Wells评分表和修正的Geneva风险评估模型。最近，美国胸科医师协会已将Padua风险评估模型评分系统作为非手术患者风险评估的首选评分系统[28]。②实验室辅助检查。通过临床可能性评估危险程度的分级，选择相应的实验室检查。美国国立心、肺、血液研究所（NHLBI）主持的PTE诊断的前瞻性研究（PIOPED）分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3个阶段，其中PIOPEDⅡ对各种临床可能性进行了相应的推荐，其推荐意见如下，对于临床评估低度或中度可能首先应通过快速定量ELISA法行D-二聚体检查，如D-二聚体阴性，对于临床评估低度可能患者则排除，对于临床评估中度可能患者必要时行静脉超声检查进一步诊断；如D-二聚体阳性，对于临床评估低度或中度可能患者均应行螺旋/电子束CT肺动脉造影+核素静脉造影（CTPA/CTV）检查以进一步明确；对于临床评估高度可能患者推荐不必进行D-二聚体检查，大多数PIOPED研究者推荐行CTPA/CTV检查以明确诊断[29]。

六、COPD合并PTE的临床防治

为预防COPD发生PTE，首先应建立可行的VTE风险评估模型[30]。多项研究显示Caprini VTE风险级别越高，住院患者发生PTE的概率就越高[31-32]。对于年齡在75岁以上、无PTE症状的老年患者，即使危险评分属于低危组仍需给予合理的预防治疗[30]。Vestbo等[33]研究表示对于尚无生命危险的AECOPD患者，尤其是存在PTE危险因素的患者，应给予肝素或低分子肝素预防治疗。在抗凝药物的选择方面，目前临床上主要采取小剂量普通肝素、达肝素钠等相对低分子量肝素、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等新型抗凝药、华法林及阿司匹林等抗栓药物进行预防或治疗。其中新型口服抗凝药不仅在抗凝有效性方面不劣于华法林，而且在大出血等安全性终点事件方面似乎还优于华法林[34]。2014版欧洲心脏病协会PTE诊断指南推荐新型口服抗凝药均替代华法林用于初始抗凝治疗，但应注意不可用于严重肾功能损害的患者[15]。与非药物的机械预防相比，药物干预效果更佳，并发PTE的几率更低。药物抗凝治疗的疗程目前尚无定论，多数疗程为6～14 d，其最佳抗凝时间尚需循证医学的进一步证实，同时由于PTE发生发展的复杂性，预防性抗凝治疗前必须进行个体化的评估以减少出血等并发症的发生。

七、COPD合并PTE的预后

由于COPD合并PTE的临床表现与AECOPD相似，尤其是不明原因的AECOPD患者，使PTE的误诊率、漏诊率增高，这直接影响患者的生存，导致预后不佳。Torres-Macho等[35]对就诊于急诊的436例PTE患者进行回顾性研究，结果显示有33.5%的患者存在延迟诊断，且合并COPD是其独立的危险因素，这使得此类患者的预后较差。Bertoletti等[36]的研究表明COPD合并PTE出现PTE复发和致死性PTE的风险与仅出现深静脉血栓的患者相比风险明显增加。

八、小 结

PTE是COPD患者发生率相对较高的严重并发症之一，由于COPD合并PTE的临床表现与AECOPD相似，使其易漏诊、误诊，增加了此类患者的病死率，因此明确发病率、危险因素、临床表现，有助于及时进行鉴别诊断并给予干预措施，以期改善患者预后。目前对于COPD合并PTE的预防性抗凝治疗，抗凝药物的剂量多建议给予预防剂量，可考虑每天给予预防剂量的低分子肝素进行预防。然而其疗程尚无定论，多数疗程为6～14 d。就目前整體而言，COPD合并PTE的发生率、危险因素、临床表现、预后仍有待大样本、多中心、前瞻性及长期随访的临床研究和人群研究来进一步明确，COPD合并PTE的治疗时机、疗效、安全性、治疗的剂量及疗程都有待于更大样本的临床研究评估。

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（收稿日期：2017-12-05）

（本文編辑：郑巧兰，林燕薇）