番茄皂苷A对小鼠血脂及肝脏脂肪的作用

张利 李典鹏 杨子明 刘金磊 黄永林 陈月圆

摘 要：该研究以ApoE基因缺陷小鼠和高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠为对象，采用药理学方法研究了番茄皂苷A对血脂及肝脏脂肪的调节作用。在ApoE基因缺陷小鼠和高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠中，通过灌胃给予番茄皂苷A：取血，测定血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、葡萄糖（Glu）的含量和活性；处死小鼠后，取肝脏称重，计算肝脏指数；精确称取一部分肝脏，测定肝脏脂质的含量。结果表明：番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠可以降低血清TC、HDLC、LDLC的含量，对ALT、AST、BUN、Cr、Glu没有影响，说明番茄皂苷A可以降低ApoE基因缺陷小鼠血中胆固醇含量，对血糖没有影响，对肝肾功能无影响；对高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠，可以降低血清TC、HDLC的含量，可以降低肝脏TC的含量，对ALT、AST、BUN、Cr、Glu没有影响，说明番茄皂苷A可以改善高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠的脂质代谢，且对肝肾功能无影响。该研究结果表明番茄皂苷A具有一定的降低胆固醇的作用，且不影响肝肾功能。

关键词：番茄，番茄皂苷A，血脂，肝脏脂肪，小鼠

中图分类号：Q946，R285.5

文献标识码：A

文章编号：1000-3142（2018）05-0583-07

Abstract：Tomato saponin crude extract is helpful for preventing hyperlipemia. Esculeoside A is the main saponin compound in tomato saponin crude extract. We investigated the effects of esculeoside A on modulating levels of serum lipid，liver lipid in ApoE-deficient mice and experimental hyperlipidemia mice. Esculeoside A was administrated at a dose of 50 mg·kg-1 and 100 mg·kg-1 daily by gavage for 60 d to ApoE-deficient mice and experimental hyperlipidemia mice. We measured leves of total cholesterol （TC），triglyceride （TG），high density lipoprotein cholesterol （HDLC），low density lipoprotein cholesterol （LDLC），alanine aminotransferases （ALT），aspartate aminotransferases （AST），blood urea nitrogen （BUN），creatinine （Cr），glucose （Gru） in serum. The liver of each mouse was extracted，weighted and the li-ver indexes were calculated. Liver TC and TG levels were determined using a semi-automatic biochemical analyzer according to the method described in the tissue TC and TG commercial kit. The results showed that esculeoside A had no effect on levels of ALT，AST，BUN，Cr and Gru，but decreased TC，HDLC，LDLC levels in serum in ApoE-deficient mice，and had no effect on hepatic and renal functions. Esculeoside A could decreased TC and HDLC levels in serum and decreased TC levels in liver in experimental hyperlipidemia mice，and had no effect on hepatic and renal functions. It is indicated that esculeoside A can improve lipid metabolism in ApoE-deficient mice and experimental hyperlipidemia mice，and has no effect on hepatic and renal functions.

Key words：tomato，esculeoside A，serum lipid，liver lipid，mice

番茄是日常食用最多的一年生蔬菜之一，其果實营养丰富，具有特殊风味，可以生食、煮食、加工制成番茄酱、番茄汁等。一般认为番茄中主要的有效成分是番茄红素。番茄红素是一种脂溶性的不饱和碳氢化合物，在番茄中除了脂溶性化合物外尚存在含量并不低的水溶性皂苷类化合物。Fujiwara et al（2003）首先从一种称为桃太郎的小番茄中分到1个结构复杂的甾体生物碱皂苷，命名为番茄皂苷A，通过光谱和化学方法证明了其结构式为（23s，25s）-23-acetoxy-5α，22αN-3β，27dihydroxyspirosolan 3-O-β-lycotetraosyl 27-O-β-dglucopyranoside。其后Ono et al （2006）又先后分离得到番茄皂苷B、番茄皂苷C、番茄皂苷D等甾体生物碱皂苷类化合物。番茄皂苷A是番茄中主要的皂苷成分，在原料中的含量约为番茄红素的4倍。日本科学家通过进一步药理活性研究发现番茄皂苷A及其苷元体外可抑制泡沫细胞的形成，体内可以抑制ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块的生长 （Fujiwara et al，2007），是有前景的抗动脉粥样硬化症的天然产物。这一研究结果，受到了国内外心血管专家的高度关注。因此除番茄红素外，番茄中番茄皂苷A的活性也值得科学家们研究和注意。

在番茄采收过程中有大量的残次果被遗弃浪费，为了充分利用这些被遗弃浪费的农产品资源，提升其附加值，提高广大番茄种植户的收益，有必要对番茄的深加工进行研究。我们前期通过对广西地区产的番茄进行了初步的提取分离实验，结果表明广西产的番茄都有含量较高的番茄皂苷及其番茄皂苷A（卢凤来等，2012，2014；陈思呈等，2012）。进一步的药理活性實验表明番茄水提取物（其中番茄皂苷A的含量约等于17%）对动脉粥样硬化症大鼠具有明显降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC），明显升高高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）的作用（吴建璋等，2011b）；对高脂饲料诱导的高血脂症模型大鼠也具有明显降低TC、TG、LDLC，明显升高HDLC的作用（吴建璋等，2011a）。这一结果表明番茄皂苷水提物具有调节机体脂质代谢的功能，但番茄皂苷A是否是其降血脂的有效成分，从前期的实验结果中，我们还无法明确。本研究首先通过对番茄皂苷水提物进行纯化，得到高纯度的番茄皂苷A，然后研究不同剂量的番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠及高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠的脂质代谢的作用。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 动物 昆明小鼠，6周龄，SPF级，购置湖南斯莱克景达实验动物有限公司[生产许可证号为SCXK（湘）2014-0001]；C57BL/6小鼠，6周龄，SPF级，购置中国常州卡文斯实验动物有限公司[生产许可证号为SCXK（苏）2013-0002]；ApoE基因缺陷小鼠，6周龄，SPF级，购置中国常州卡文斯实验动物有限公司[生产许可证号为SCXK（苏）2013-0003]。

1.1.2 仪器 TGL-16R型高速台式离心机（珠海黑马公司），METTLER-AT200电子天平（梅特乐-托利多仪器上海有限公司），RT-9100型半自动生化分析仪（深圳雷杜生命科学股份有限公司）。

1.1.3 材料与试剂 2014年6月在广西百色田阳县采摘樱桃小番茄，经广西植物研究所盘波助理研究员鉴定为樱桃小番茄（Lycopersicon esculentum）。谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、葡萄糖（Glu）试剂盒均购置南京建成生物工程研究所；TG、TC、HDLC、LDLC试剂盒均购置长春汇力生物技术有限公司；组织TC、组织TG试剂盒购置中国北京普利莱基因技术有限公司。

1.2 方法

1.2.1 番茄皂苷A的制备 取新鲜的樱桃小番茄5 kg，洗净后打碎，加入相当于原料重量0.5‰的果胶酶，50 ℃下保温酶解2 h；酶解液先用80～100目的滤布粗滤，所得滤液经离心机分离后收集上清液；上清液过D-101大孔树脂柱，5倍树脂柱用量的去离子水清洗树脂柱直到流出液澄清，其后用4倍树脂柱用量的乙醇（浓度为80%）洗脱，收集洗脱液，减压浓缩后即获得粗番茄皂苷粉末。

将粗番茄皂苷粉末溶解于甲醇溶液中（浓度为30%），超声波震荡并加热，使其完全溶解。将HP-20ss装大孔树脂柱，用甲醇（浓度为50%）平衡，将粗番茄皂苷粉末甲醇液上HP-20ss大孔树脂装柱。接着进行洗脱：先用甲醇（浓度为50%）溶液洗脱，除去杂质，同时用薄层层析硅胶进行检测跟踪，当有番茄皂苷A流出或没有杂质流出时停止洗脱，改换用甲醇（浓度为60%）溶液洗脱，当发现有番茄皂苷A流出或没有杂质流出时停止洗脱；然后用旋转蒸发仪回收含有番茄皂苷A的洗脱液，将凝胶装大孔树脂柱，用甲醇（浓度为30%）平衡，将上一步得到的番茄皂苷A样液上凝胶大孔树脂柱，用3甲醇（浓度为30%）进行洗脱，同时用自动接收仪接收洗脱液，将洗脱液用薄层层析硅胶进行分段检测，将含有番茄皂苷A比较纯的部位洗脱液集中在一起，用旋转蒸发仪回收；最后用冷冻真空干燥机干燥，除去水分，得到纯化的番茄皂苷A，经检测得到纯化的番茄皂苷A的纯度为97.3%。

1.2.2 番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠脂质的调节作用 以12只SPF级雄性C57BL/6小鼠作为正常对照组，将36只SPF级雄性ApoE基因缺陷小鼠随机分成3组，即模型组、番茄皂苷A低剂量组和番茄皂苷A高剂量组，每组12只。模型组（灌胃给予蒸馏水）、番茄皂苷A低剂量组（灌胃给予番茄皂苷A 50 mg·kg-1）、番茄皂苷A高剂量组（灌胃给予番茄皂苷A 100 mg·kg-1）。所有动物每天给药1次，连续60 d。每周称体重1次，根据体重调整给药量。第59天，小鼠禁食不禁水，称重，取血，离心，分离血清，7 ℃保存备用。处死小鼠后，取肝脏，称重，计算肝脏指数。精确称取一部分肝脏，装入灭菌的EP管，-80 ℃保存用于肝脏脂质的测量。用试剂盒测定血清中的ALT、AST、Cr、BUN、Glu、TG、TC、HDLC、LDLC的活性和含量；用中国北京普利莱基因技术有限公司生产的组织TC、TG测定试剂盒测定肝脏TC、TG含量。

1.2.3 番茄皂苷A对高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠脂质的调节作用 将48只SPF级雄性昆明小鼠随机分为4组，即正常对照组、高脂模型组、番茄皂苷A低剂量组和番茄皂苷A高剂量组，每组12只。正常对照组和模型组（灌胃给予蒸馏水）、番茄皂苷A低剂量组（灌胃给予番茄皂苷A 50 mg·kg-1）、番茄皂苷A高剂量组（灌胃给予番茄皂苷A 100 mg·kg-1）。第一阶段：正常对照组给予普通饲料，其它组给予高脂饲料（普通饲料75%，加1.5%胆固醇、10%猪油、0.5%胆盐、13%酪蛋白），连续40 d。40 d后禁食12 h，取血，测定血清脂质含量。确定小鼠造模成功后，开始第二阶段实验：小鼠灌胃给药。番茄皂苷A低剂量组、番茄皂苷A高剂量组灌胃相应浓度药液，正常对照组和高脂模型组灌胃等体积蒸馏水，一天一次，连续60 d，正常对照组继续饲以普通饲料，高脂模型组、番茄皂苷A低剂量组、番茄皂苷A高剂量组继续饲以高脂饲料。每周称量体重一次，根据体重调整给药量。第59天，小鼠禁食不禁水，称重，取血，离心，分离血清，7 ℃保存备用。处死小鼠后，取肝脏，称重，计算肝脏指数。精确称取一部分肝脏，装入灭菌的EP管，-80 ℃保存用于肝脏脂质的测量。利用试剂盒测定血清中的ALT、AST、Cr、BUN、Glu、TG、TC、HDLC、LDLC的活性和含量；利用中国北京普利莱基因技术有限公司生产的组织TC、TG测定试剂盒测定肝脏TC、TG含量。

1.2.4 数据统计分析 测定结果以x± s表示，采用SPSS17.0软件对结果进行t检验分析。

2 结果与分析

2.1 番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠血糖及肝肾功能的影响

表1显示，模型组ApoE基因缺陷小鼠的血糖、肝功能敏感性指标（ALT、AST）和肾功能敏感性指标（BUN、Cr）与正常对照组C57BL/6小鼠比较，均无显著性差異，说明ApoE基因缺陷小鼠在空腹血糖、ALT、AST、BUN、Cr方面与其野生型C57BL/6小鼠并无差异。番茄皂苷A高、低剂量组的血糖、ALT、AST、BUN、Cr与模型组比较，均无显著性差异，说明番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠，不会影响空腹血糖，对肝肾功能没有影响。

2.2 番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠血脂的影响

表2显示，模型组ApoE基因缺陷小鼠与正常对照组C57BL/6小鼠比较，TC、TG、HDLC、LDLC均明显升高，有统计学意义，说明ApoE基因缺陷小鼠处于高血脂症状态。番茄皂苷A高、低剂量组与模型组比较，TC、HDLC、LDLC均明显降低，有统计学意义，对TG没有影响，说明番茄皂苷A会降低ApoE基因缺陷小鼠升高的胆固醇水平，但不能降低升高的TG水平。

2.3 番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠肝脏脂肪及肝脏指数的影响

表3显示，模型组ApoE基因缺陷小鼠的肝脏TC和肝脏TG与正常对照组C57BL/6小鼠比较，均无显著性差异，但肝脏指数明显升高，有统计学意义，说明ApoE基因缺陷小鼠在肝脏脂质方面与其野生型C57BL/6小鼠并无差异，但能使肝脏肿大。番茄皂苷A高、低剂量组的肝脏指数、肝脏TC、肝脏TG与模型组比较，均无显著性差异，说明番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠的肝脏脂肪及肝脏功能没有影响。

2.4 番茄皂苷A对高血脂症模型小鼠血糖及肝肾功能的影响

ALT、AST是肝功能损伤的敏感性指标。由表4所示，模型组高血脂症小鼠的血糖、ALT、BUN、Cr与正常对照组小鼠比较，均无显著性差异，但AST明显升高，有统计学意义，说明高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠对空腹血糖及肾功能没有影响，但可能对肝脏有损伤。番茄皂苷A高、低剂量组的血糖、ALT、AST、BUN、Cr与模型组比较，均无显著性差异，说明番茄皂苷A对高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠，不会影响空腹血糖，对肾功能没有影响，不会加剧肝脏的损伤。

2.5 番茄皂苷A对高血脂症模型小鼠血脂的影响

表5显示，模型组高血脂症小鼠与正常对照组小鼠比较，TC、HDLC、LDLC均明显升高，有统计学意义，TG明显降低，有统计学意义，说明高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠处于高胆固醇血症状态。番茄皂苷A高、低剂量组与模型组比较，TC、HDLC均明显降低，有统计学意义，对TG、LDLC无影响，说明番茄皂苷A会降低高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠升高的TC、HDLC水平，但不能降低升高的LDLC水平，对降低的TG水平无影响。

2.6 番茄皂苷A对高血脂症模型小鼠肝脏脂肪及肝脏指数的影响

表6显示，模型组高血脂症小鼠的肝脏TC、肝脏TG和肝脏指数与正常对照组小鼠比较，均显著性增高，有统计学意义，说明高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠肝脏受到损伤，脂质在肝脏沉淀，发生了非酒精性脂肪肝病变。番茄皂苷A高、低剂量组的肝脏TC与模型组比较，明显降低，有统计学意义；肝脏指数与肝脏TG均无显著性差异，说明番茄皂苷A对高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠可以降低肝脏TC含量，对发生脂质改变的肝脏具有一定的保护作用。

3 讨论与结论

高脂血症，尤其是血清TC水平的升高是动脉粥样硬化的重要危险因素之一（Spiteller，2005）。低密度脂蛋白被认为是动脉粥样硬化的重要致病因素，与动脉粥样硬化呈明显的正相关，而高密度脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白，它能将周围组织或动脉壁上的胆固醇分离下来，运输到肝脏中分解，通过胆汁排出。虽然单纯性高TG血症并非心血管疾病的独立危险因素，但当伴随高TC血症或HDLC降低等情况时，血中TG的升高也被认为是心血管疾病的危险因素之一（Chung et al，2014）。有研究表明，血中TG、TC、LDLC含量的升高及HDLC含量的降低是诱发动脉粥样硬化和心脑血管疾病的重要原因（Fang et al，2013）。因此研究药物对机体的脂质代谢的作用就显得异常重要。

ApoE基因缺陷小鼠是典型的高胆固醇血症小鼠（TC大约是正常小鼠5倍，TG大约增加了0.68倍，而HDLC大约只有正常小鼠的45%）（Nakashima et al，1994； Jawień et al，2004）。实验中，我们发现ApoE基因缺陷小鼠相比于野生型C57BL/6小鼠TC、TG、LDLC和HDLC都显著升高，与文献报道有出入，我们发现ApoE基因缺陷小鼠HDLC升高了大约7倍，而文献中报道HDLC大约只有正常小鼠的45%，但国内某些文献报道ApoE基因缺陷小鼠相比于其野生型C57BL/6小鼠其HDLC也是显著升高（林晓燕等，2014），其原因可能是炎症导致的失功能性HDLC升高，在正常情况下HDLC具有转运胆固醇，参与抗炎、抗氧化反应，而在应激状态或慢行系统性炎症等情况下，HDLC结构功能受损，影响胆固醇逆转运，使HDLC失去抗动脉粥样硬化的功能（胡文君，2016）。番茄皂苷A会显著降低ApoE基因缺陷小鼠升高的TC、LDLC和HDLC水平，但不能降低升高的TG水平，说明番茄皂苷A对ApoE基因缺陷小鼠只有降低血中胆固醇的作用。高脂饮食饲养动物可导致血脂升高、肝功能异常、代谢功能减弱等一系列不良反应（Weingrtner et al，2008； Sung et al，2014），是建立高脂血症动物模型常用的方法。实验中，我们发现高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠血清TC、LDLC和HDLC显著性升高，血清TG显著性降低，且我们还发现肝脏中的TC和TG都是显著性增高的。其原因可能是血清TG是一个敏感性指标，易受外界因素（比如禁食等）影响，高血脂症模型小鼠可能对饥饿的耐受力低于正常小鼠，导致血清TG降低。有文献报道（葛麟等，2009）与我们的实验结果一致。番茄皂苷A会显著降低高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠升高的血清TC、HDLC水平和肝脏TC水平，但不能降低升高的LDLC水平，对血清与肝脏中的TG水平没有影响，说明番茄皂苷A对高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠中具有降低肝脏与血清中胆固醇的作用。番茄皂苷A可以降低高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠中肝脏总胆固醇的含量，但对ApoE基因缺陷小鼠肝脏总胆固醇的含量没有影响，其原因可能是高脂饮食会导致胆固醇在肝脏中蓄积，从而升高肝脏中总胆固醇含量，而ApoE基因缺陷小鼠肝脏中总胆固醇水平并没有升高，所以不会降低ApoE基因缺陷小鼠肝脏中总胆固醇水平。我们前期研究发现番茄水提取物（其中番茄皂苷A的含量约等于17%）对动脉粥样硬化症大鼠及高脂饲料诱导的高血脂症模型大鼠都具有明显降低TC、TG、LDLC，明显升高HDLC的作用。可见，番茄皂苷A是番茄水提取物降低胆固醇的主要有效成分，但番茄水提取物中降低TG的成分还不明确，需要进一步研究。

综上所述，番茄皂苷A能改善ApoE基因缺陷小鼠及高脂饲料诱导的高血脂症模型小鼠胆固醇的代谢，是番茄水提物中降低胆固醇的有效成分。

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