环磷酰胺联合不同剂量肾上腺皮质激素治疗间质性肺疾病的临床研究

何毅珺　张平　刘慧欣　陈景顺

【摘要】目的觀察环磷酰胺联合不同剂量肾上腺皮质激素（激素）治疗间质性肺疾病的临床效果。方法选择90例间质性肺疾病患者分为A、B、C组各30例，均予常规治疗及口服环磷酰胺。在此基础上A组予以高剂量泼尼松1.0 mg/（kg·d），B组予中等剂量泼尼松0.75 mg/（kg·d），C组予以低剂量泼尼松0.5 mg/（kg·d）。治疗3个月后行肺功能检测，包括FVC、用力肺活量占预计值百分比（FVC%）、FEV1、一氧化碳弥散量（DLCO）、DLCO占预计值百分比（DLCO%），比较3组的血清IL-6水平及胸部高分辨率CT（HRCT）评分，观察不良反应发生状况。结果治疗前，3组ILD患者的FVC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%等肺功能指标及血清IL-6水平比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。治疗后，3组患者的肺功能指标均高于治疗前、IL-6水平低于治疗前（P均<0.05），且A组肺功能指标高于B、C组，而IL-6水平低于B、C组（P均<0.05），B组治疗后肺功能指标高于C组，而IL-6水平低于C组（P均<0.05）。治疗前后3组组内及治疗后组间HRCT评分比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。A、B、C组的不良反应发生率分别为10%、13%、7%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论环磷酰胺联合高剂量激素治疗间质性肺疾病短期内疗效明显。与低、中等剂量激素比较，高剂量激素更能缓解机体炎症反应，改善肺功能，安全性好。

【关键词】环磷酰胺；肾上腺皮质激素；间质性肺疾病

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of cyclophosphamide combined with different doses of hormone in the treatment of interstitial lung disease. MethodsNinety patients with interstitial lung disease were enrolled and evenly divided into the A， B and C groups. All patients were treated with conventional treatment combined with oral intake of cyclophosphamide tablets. Besides， glucocorticoid prednisone at a dose of 1.0 mg/（kg·d） was administered in the A group， 0.75 mg/（kg·d） of glucocorticoid prednisone in the B group， and 0.5 mg/（kg·d） of glucocorticoid prednisone in the C group. At 3 months after continuous treatment， lung function tests including forced vital capacity （FVC）， FVC%， forced expiratory volume in the first second （FEV1）， carbon monoxide diffusing capacity （DLCO）， DLCO% were measured. The serum level of interleukins-6 （IL-6） and thoracic high-resolution CT （HRCT） score were statistically compared among three groups. The incidence of adverse reactions was observed. ResultsPrior to corresponding treatment， FVC， FVC%， FEV1， DLCO， DLCO% and serum level of IL-6 did not significantly differ among three groups （all P>0.05）. After treatment， pulmonary function indexes were significantly improved and the serum level of IL-6 was considerably decreased in all groups （all P<0.05）. In the A group， the above indexes were significantly higher， whereas the serum level of IL-6 was dramatically lower than those in the B and C groups （all P<0.05）. In the B group， the lung function indexes were significantly higher， whereas the serum level of IL-6 was considerably lower than those in the C group （all P<0.05）. After corresponding treatment， the HRCT scores did not significantly differ within each group and among different groups （all P>0.05）. The incidence rate of adverse reactions was 10% in the A group， 13% in the B group and 7% in the C group with no statistical significance （all P>0.05）. ConclusionsCyclophosphamide combined with high-dose glucocorticoid yields high short-term efficacy in the treatment of interstitial lung disease. Compared with low- and moderate-dose hormone， high-dose glucocorticoid therapy can more effectively alleviate the inflammatory response， improve lung function and provoke less adverse events.

【Key words】Cyclophosphamide； Glucocorticoid； Interstitial lung disease

间质性肺疾病（ILD）为呼吸系统的常见难治性疾病，病理变化多表现为弥漫性肺间质的炎症和纤维化，临床表现多见活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、渐进性劳力性气促等，病因多数不明[1-2]。目前肾上腺皮质激素（激素）、肺移植是治疗该病关键手段，但后者由于费用昂贵，肺源缺乏，故临床应用受限。研究表明，虽然激素能抑制肺泡炎及纤维化时期炎症反应，但不良反应明显，而激素联合环磷酰胺能诱导纤维化可逆性恢复，促进病变组织恢复，改善呼吸功能[3-4]。目前国内关于不同剂量激素治疗ILD比较的研究较少。因此，本研究主要探究环磷酰胺联合不同剂量激素治疗ILD的临床效果，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2015年6月至2017年6月在我院住院治疗的90例ILD患者（根据最小样本量估计方式算出样本量，α=0.05，β=0.10，计算最少需要87例，最终纳入90例），均符合以下病例纳入标准：①符合《呼吸疾病诊疗指南》中相关诊断标准，均经肺CT、胸部X线摄片或血液免疫学等检查确诊为ILD，伴进行性呼吸困难，少痰，干咳，双下肺吸气末捻发音，或存在湿啰音；②参加本研究前6个月未接受激素治疗；③年龄≥20岁；④对本研究知情且签署同意书[5]。排除合并心、脑、肾、肝及血液、造血系统疾病者，過敏体质或对本研究药物成分过敏者，精神疾病患者，感染所致ILD者，合并急性感染、恶性肿瘤、阻塞性肺通气障碍、支气管扩张者，妊娠、哺乳期妇女。按照随机数字表法分为A、B、C组各30例。A组男20例、女10例，年龄20～64岁、中位年龄48岁，病程1～4年、中位病程2年，特发性间质性肺纤维化18例、结缔组织病相关性ILD 8例、结节病2例、其他2例；B组男19例、女11例，年龄22～65岁、中位年龄48岁，病程2～4年、中位病程2年，特发性间质性肺纤维化15例、结缔组织病相关性ILD 9例、结节病3例、其他3例；C组男18例、女12例，年龄23～63岁、中位年龄48岁，病程1～5年、中位病程2年，特发性间质性肺纤维化16例、结缔组织病相关性ILD 10例、结节病3例、其他1例。3组一般资料比较差异无统计学意义（P均>0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

二、治疗方法

所有患者均接受基础治疗，包括止咳、祛痰等，并口服环磷酰胺，初始剂量25～50 mg/d，每间隔10 d增加25 mg，直至150 mg/d，用药后予以补钙、保护胃黏膜等处理。在此基础上A组患者予高剂量泼尼松1.0 mg/（kg·d），治疗4周后剂量减半，连续用药8周后以维持剂量0.5 mg/（kg·d）隔日用药。B组患者予中等剂量泼尼松0.75 mg/（kg·d），治疗4周后剂量减半，持续8周后以此维持剂量隔日服药。C组予低剂量泼尼松0.5 mg/（kg·d），持续治疗4周后参考疗效标准[6]减量至0.25 mg/kg，连续用药8周后以此剂量隔日服药。3组均治疗3个月后观察疗效。

三、观察内容

包括：①肺功能检测，采用德国Jaeger Masterscreen系列肺功能仪于治疗前后检测FVC、用力肺活量占预计值百分比（FVC%）、FEV1、一氧化碳弥散量（DLCO）、DLCO占预计值百分比（DLCO%）；②实验室指标检测，3组患者于开始治疗前留取外周肘静脉血，经ELISA法行血清IL-6检测；③胸部高分辨率CT（HRCT）检查，由专业工作人员参考相关标准[7]评分，磨玻璃样变、胸膜边缘不规则、肺胸膜下条索影、蜂窝样变、胸膜下囊泡分别赋值1～5分，按照支气管肺段（1～18）受累情况进行评分，1～3段记1分，4～9段记2分，>9段记3分，HRCT总分0～30分；④不良反应，治疗期间定期行肺CT、X线胸片等常规检查，并监测肝、肾功能，观察3组治疗期间不良反应发生状况。

四、统计学处理

采用SPSS 19.0处理数据，计数资料以百分比表示，组间比较行χ2检验或Fisher确切概率法；计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采取LSD-t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、治疗前后3组ILD患者的肺功能指标比较

治疗前，3组ILD患者的FVC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%组间比较差异均无统计学意义（P均>0.05），治疗后3组患者的上述指标均高于同组治疗前（P均<0.05）。治疗后，A组FVC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%均高于B、C组（P均<0.05），B组上述指标均高于C组（P<0.05），见表1。

二、 治疗前后3组ILD患者的IL-6水平及HRCT评分比较

治疗前3组ILD患者的IL-6水平组间比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后3组患者的IL-6水平均低于同组治疗前（P均<0.05）。治疗后，A组血清IL-6水平低于B、C组（P均<0.05），B组血清IL-6水平低于C组（P<0.05）。治疗前后3组组内及治疗后HRCT评分组间比较差异均无统计学意义（P均>0.05），见表2。

三、 3组ILD患者的不良反应发生状况比较

治疗期间，90例患者中有6例出现恶心、呕吐，停药2 d后症状消失；头晕2例，停药后自然恢复；腰背部疼痛1例，服用钙剂后症状减轻。其中，A组不良反应发生率为10%（3/30），B组为13%（4/30），C组为7%（2/30），3组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.741，P=0.691）。

讨论

ILD的发病机制尚未明确，其发病隐蔽，病情进展缓慢，初期机体容易发生肺及肺泡壁炎症反应，若不及时控制，炎症逐渐侵入间质部分及血管，诱发间质性肺纤维化，患者肺通气功能下降，导致呼吸困难[8]。目前临床上ILD缺乏特效治疗药，多采用激素、免疫抑制药、抗纤维化等治疗。

早期应用激素药物虽可减轻肺部炎症，延缓肺纤维化进程，改善呼吸困难、气促、喘息等临床体征及症状，但单用对特异性肺纤维化等疾病无效，且易诱发多器官、多系统不良反应。环磷酰胺为广谱抗癌药物，属于氮芥类烷化剂，体外无活性，依赖肝细胞微粒体酶系统中细胞色素P450氧化，可形成醛磷酰胺或4-羟基环磷酰胺，开环后转变为氯乙基磷酰胺，烷化作用强，诱导DNA链交叉连接，影响基因转录、复制，促使炎性细胞凋亡[9]。雷玲等[10]报道，激素联合环磷酰胺治疗ILD疗效优于单用环磷酰胺，能有效减轻患者全身炎症状态，改善肺功能。

本研究显示，治疗后3组ILD患者随着激素剂量的增加，FVC、FVC%、FEV1、DLCO、DLCO%呈上升趋势，IL-6水平呈下降趋势，以A组改善效果更为显著，表明环磷酰胺联合高剂量激素治疗ILD能缓解患者机体炎症反应，改善肺功能。研究发现，一旦机体肺组织出现损伤，巨噬细胞会被激活，机体炎症反应加重，诱导纤维细胞增生及增殖，基于其他细胞因子作用下大量细胞外基质合成，最终引起ILD[11]。李本珍等[12]报道，IL-6为机体淋巴细胞受刺激时分泌出的低分子蛋白质，对机体细胞生长、分化具有一定调节作用，并能缓解免疫应答反应及急性期反应。而激素治疗ILD，其作用机制为抑制炎症及免疫过程，促使肺泡巨噬细胞减少，阻滞其分泌转化生长因子-β（TGF-β）、TNF-β等细胞因子，从而诱导大鼠成纤维细胞TGF-β1 mRNA表达下調，促使其活性受抑。环磷酰胺具有抗炎、免疫抑制作用，可缓解肺泡炎症、纤维化，经中性粒细胞、炎性介质刺激实现抗炎效果。口服环磷酰胺易吸收，用药1 h后血药浓度达到最高峰，进入体内后于全身各组织广泛分布，联合高剂量激素行抗炎治疗可诱导纤维化可逆性恢复，加快病变组织恢复，从而改善患者呼吸功能。沈锦红等[13]也报道，短期内予ILD患者不同剂量激素的疗效均明显，而高剂量激素治疗能有效控制炎症反应，降低患者白细胞，调节红细胞参数，改善患者肺功能。本研究中，治疗前后3组患者的胸部HRCT评分比较差异并无统计学意义，考虑为治疗与观察期均较短，高剂量激素对ILD患者肺组织的远期影响尚待日后进一步研究探讨。

既往研究显示，长期单纯使用激素类药物不良反应明显，多表现为免疫低下、高血糖、骨质疏松、消化性溃疡等[14-15]。较其他化学治疗药物而言，环磷酰胺也有类似不良反应，如胃肠反应、肝肾功能损伤、脱发及骨髓抑制引起白细胞下降等。有学者报道，联合应用环磷酰胺及高剂量激素时，在给药过程中嘱患者多饮水，及时补液，确保充足液体进出量，并密切监测血、尿常规及肝肾功能，能减少不良反应的发生率[16]。本研究中，3组ILD患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义，胃肠反应多见恶心、呕吐、食欲减退，停药2 d后基本消失；肝肾功能损伤轻微，基本停药后消失，表明短期应用环磷酰胺联合高剂量激素治疗ILD较为安全，未增加不良反应发生率。

目前，在防治ILD方面仍然存在不少问题，动物实验数据较多，临床研究相对较少，且往往是短病程、小样本研究，对于该病自然演变进程及规律难以把握，长期治疗是否能使患者受益的相关资料尚缺乏。同时，有报道指激素联合免疫抑制药治疗肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺泡蛋白沉着症、特异性肺纤维化、家族性肺纤维化等疾病效果较差[17]。本研究未对不同类型的ILD进行深入研究，且研究所涉及的观察指标有限，血气中的PaCO2、PaO2等因素未有涉及。同时，由于本文选取样本量受限，观察时间较短，可能存在抽样误差，故今后需进一步扩大样本量，深入调查研究。

综上所述，环磷酰胺联合高剂量激素在短期内能有效改善ILD患者的炎症状态与肺功能，安全性好。

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（收稿日期：2018-02-02）

（本文編辑：林燕薇）