聚乙烯醇辅助治疗中央型肺癌的疗效和安全性评估

梁卫明　梁克　谢锐　黄昕　陈建业

【摘要】目的研究聚乙烯醇辅助治疗中央型肺癌的疗效和安全性。方法纳入70例中央型肺癌患者作为研究对象，分为观察组和对照组，每组各35例。观察组行经微导管灌注化学治疗再进行聚乙烯醇栓塞治疗，对照组行常规支气管动脉内灌注化学治疗。比较2组近期疗效和安全性，随访记录2组患者远期预后。结果2组患者介入治疗均获得成功，观察组治疗后近期总体疗效优于对照组（P<0.05），组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗结束后5年，观察组的生存率为23%（8/35），生存时间（22.8±7.7）月，无进展生存率11%（4/35），无进展生存时间（18.3±5.7）月；对照组的生存率为17%（6/35），生存时间（19.0±8.1）月，无进展生存率9%（3/35），无进展生存时间（15.3±6.2）月。2组总生存率和无进展生存率比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。结论聚乙烯醇经微导管栓塞治疗中央型肺癌近期疗效好，安全性高，但其对改善患者远期生存率的效果有限。

【关键词】聚乙烯醇；微导管栓塞；中央型肺癌

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy and safety of polyvinyl alcohol in the adjuvant treatment of central lung cancer. MethodsSeventy patients with central lung cancer were enrolled and randomly divided into the observation group （n=35） and control group （n=35）. In the observation group， perfusion chemotherapy via a microcatheter was performed， followed by polyvinyl alcohol embolization. In the control group， routine bronchial intra-arterial perfusion chemotherapy was adopted. The short-term clinical efficacy and safety were statistically compared between two groups. The long-term clinical prognosis was recorded in two groups. ResultsThe interventional treatment was successfully completed in two groups. The short-term overall clinical efficacy in the observation group was significantly better than that in the control group （P<0.05）， whereas the incidence of adverse events did not significantly differ between two groups （P>0.05）. In the observation group， the 5-year survival rate was 23% （8/35）， the average survival time was （22.8±7.7） months， the progression-free survival rate was 11% （4/35） and the progression-free survival time was （18.3±5.7） months. In the control group， the 5-year survival rate was 17% （6/35）， the survival time was （19.0±8.1） months， the progression-free survival rate was 9% （3/35） and the progression-free survival time was （15.3±6.2） months. The overall survival rate and progression-free survival rate did not significantly differ between two groups （both P>0.05）. ConclusionPolyvinyl alcohol embolization via a microcatheter yields high short-term clinical efficacy and safety in the treatment of central lung cancer， which exerts limited effect upon the long-term survival rate of patients.

【Key words】Polyvinyl alcohol； Microcatheter embolization； Central lung cancer

中央型肺癌是起自三級支气管以内的肺癌，临床症状缺乏特异性，被确诊时多已处于中晚期，失去手术机会[1]。与静脉化学治疗相比，介入治疗在肿瘤治疗中的效果和安全性优势已被多次报道[2-3]。支气管动脉灌注化学治疗和支气管动脉栓塞治疗是临床常用的介入治疗方法，有报道显示，聚乙烯醇作为血管栓塞剂用于栓塞治疗在改善肺癌近期疗效中有一定效果[4]。目前，笔者尚未见支气管动脉灌注化学治疗和支气管动脉栓塞对中央型肺癌患者远期预后影响的报道。为此，本研究纳入70例中央型肺癌患者作为研究对象，对比分析聚乙烯醇经微导管栓塞治疗的临床价值，现报告如下。

对象与方法

一、 研究对象

纳入2010年5月至2012年5月我院收治的70例中央型肺癌患者作为研究对象，此次研究经我院医学伦理委员会批准。纳入标准：①经MRI和纤维支气管镜病理活组织检查（活检）证实病理分期为Ⅱ期及以上；②同意参加研究，并签署知情同意书；③因肿瘤病灶巨大且与周围脏器粘连不能手术者；④入组前经紫杉醇加顺铂（TP）或多西紫杉醇加顺铂（DP）方案规范化学治疗3个月肿瘤仍进展。排除标准：①预计生存期小于3个月；②肝、肾功能严重不全和凝血功能障碍者；③精神意识障碍者。使用抽签法将患者分为观察组与对照组，每组各35例。2组患者的性别构成、年龄、病理分型、肿瘤部位、ERCCI基因型分布、肿瘤分期及分化程度比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），见表1。

二、治疗方法

观察组行经微导管灌注化学治疗再进行聚乙烯醇栓塞治疗，对照组行常规支气管动脉内灌注化学治疗。观察组患者在局部麻醉后行DSA支气管动脉造影，观察显影分支，确定支气管动脉开口和肋间动脉共干情况。对于无脊髓分支显影和肋间动脉共干的患者，采用日本Stride 2.6F型微导管，将微导管置入至支气管动脉主干处，沿导管注入順铂40 mg、丝裂霉素10 mg及氟尿嘧啶1.0 g，再用300～600 μm聚乙烯醇颗粒超选栓塞供血动脉。对于支气管动脉和肋间动脉共干和有支气管脊髓分支显影的患者，在支气管动脉共干处灌注化学治疗药物，并在DSA指引下，用MF型同轴微导管经超选择肿瘤供血动脉，以脉冲式注射方法缓慢注入300～600 μm聚乙烯醇颗粒，使聚乙烯醇完全进入病灶区域，防止反流。对照组患者均在支气管动脉主干处通过微导管灌注化学治疗药物，化学治疗药物和剂量同观察组。2组均在首次治疗结束后3个月时评估疗效，对于肿瘤进展患者再次行经微导管灌注化学治疗栓塞（观察组）或常规支气管动脉内灌注化学治疗（对照组），以后每6个月复查1次，行MRI检查，对肿瘤进展患者持续干预，方法同上。

三、观察内容

1.近期疗效和安全性评价

在首次治疗结束后3个月评估近期疗效，分为：①完全缓解，指肿瘤病灶消失，维持4周以上；②部分缓解，指病灶缩小≥30%，维持4周以上；③稳定，指病灶缩小<30%或增加<20%，维持4周以上；④进展，指肿瘤增大≥20%[5]。记录治疗期间不良反应发生情况。

2.远期疗效评价

首次治疗结束后即进入随访，院外通过电话、入院复诊形式进行随访，以患者死亡为随访终点，记录患者治疗后5年的总生存率和无进展生存率，以患者首次治疗结束至死亡时间或肿瘤进展时间为总生存时间或无进展生存时间。随访截止至2017年5月31日。

四、统计学处理

选用SPSS 19.0处理数据。计数资料以百分率表示，等级资料组间比较采用秩和检验，无序分类资料组间比较行χ2检验；计量资料以±s表示，组间比较行t检验；采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，组间比较行Log-rank检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、 观察组与对照组中央型肺癌患者的治疗情况和近期疗效比较

观察组存在支气管动脉和肋间动脉共干17例，无支气管动脉和肋间动脉共干18例，均顺利完成介入治疗。治疗3个月后观察组总体疗效优于对照组（P<0.01），见表2。

二、 观察组与对照组中央型肺癌患者的不良反应发生率比较

治疗期间，观察组共发生18例不良反应，不良反应发生率为51%，其中胃肠道反应10例，骨髓抑制4例，血肿3例，胸痛1例；对照组共发生23例不良反应，不良反应发生率为66%，其中胃肠道反应12例，骨髓抑制6例，胸痛5例。2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.472，P=0.225）。胃肠道反应和骨髓抑制均给予对症处理，在干预后3 d内症状消失，观察组血肿患者给予热敷处理后逐渐缓解，血肿吸收，2组胸痛患者的疼痛程度可耐受，观察组1例接受物理治疗干预，余未行特殊治疗，疼痛均在1周内消失。

三、 观察组与对照组中央型肺癌患者的远期预后比较

至随访期结束，观察组失访2例，余33例患者共接受经微导管灌注化学治疗栓塞治疗147次；对照组失访3例，余32例患者共接受常规支气管动脉内灌注化学治疗165次。观察组存活8例，5年生存率23%（8/35），生存时间（22.8±7.7）月，无进展生存4例，无进展生存率11%（4/35），无进展生存时间（18.3±5.7）月。对照组存活6例，5年生存率17%（6/35），生存时间（19.0±8.1）月，无进展生存3例，无进展生存率9%（3/35），无进展生存时间（15.3±6.2）月。2组总生存率和无进展生存率比较差异均无统计学意义（χ2分别为3.088、2.830，P均>0.05），见图1。

讨论

中央型肺癌的早期检出率低，且病灶距肺门、大血管及脊髓等位置近[6-7]。多数中央型肺癌在确诊时已丧失手术机会。支气管动脉灌注术是直接向支气管动脉灌注化学治疗药物，增强药物对肿瘤细胞的杀伤能力，以提高治疗效果。既往报道显示，动脉靶向灌注是静脉给药浓度的2～6倍[8]。另外，本研究采用微导管，在主动脉弓降部行DSA，降低了发现支气管动脉开口的难度，有助于治疗的顺利进行。此外，观察组在行常规支气管动脉灌注术基础上进行栓塞治疗，阻断肺癌血供，既可使肿瘤细胞缺血、缺氧，还能延长化学治疗药物与病灶接触时间，增强杀灭肿瘤细胞的作用，提高疗效。

聚乙烯醇是临床常用的非水溶性血管栓塞剂，其生物相容性好，且不会被吸收，因而能永久性栓塞动脉血管[9]。聚乙烯醇用于中央型肺癌患者，不仅能栓塞肿瘤动脉血管，诱导肿瘤细胞凋亡，还能防止肿瘤侧支循环的建立[10]。本研究显示，观察组治疗后近期肿瘤控制效果优于对照组，与既往报道一致[11]。但栓塞治疗期间可能有反流和误栓风险，造成脊髓损伤等严重并发症[12-13]。因此，本研究在支气管动脉造影管内放置微导管，将微导管超选择插入动脉血管深部，以避开共干肋间动脉，防止误栓的发生。另外，在具体操作时，本研究以DSA为指导，获得清晰的视野，并用脉冲式注射方法输注栓塞剂，以控制流速，防止聚乙烯醇过量。研究结果显示，观察组未发生脊柱损伤、感染等严重并发症，提示谨慎操作栓塞治疗仍具有较高的安全性。

本研究进一步观察2组治疗后5年生存状况，结果显示2组5年总生存率和无进展生存率均相近，提示栓塞治疗对改善患者远期生存率的作用有限，这可能是因为中央型肺癌就诊时已处于中晚期或发生广泛脏器粘连，部分患者已发生转移，聚乙烯醇栓塞不能控制肿瘤病灶的生长所致，因而有学者提出栓塞治疗后仍应辅助全身化学治疗干预[14]。本研究显示，观察组无进展平均生存时间较对照组延长，提示聚乙烯醇栓塞治疗的应用有助于抑制肿瘤进展，这可能是因为聚乙烯醇栓塞治疗后，肿瘤血管被切断，肿瘤细胞凋亡，进而使病灶体积缩小，这对改善患者生存质量具有重要意义[15]。本研究样本量少，结果仍有待进一步研究验证。

综上所述，聚乙烯醇经微导管栓塞治疗中央型肺癌能改善近期疗效，延长无进展生存时间，但其对患者远期生存的疗效有限。

参考文献

[1]彭愛梅，李明，张国良，王昌惠.荧光支气管镜评估中央型肺癌浸润范围及指导治疗的价值.中华内科杂志，2015，54（1）：40-43.

[2]Guibert N， Mazieres J， Lepage B， Plat G， Didier A， Hermant C.Prognostic factors associated with interventional bronchoscopy in lung cancer.Ann Thorac Surg，2014，97（1）：253-259.

[3]李多，王文军，孙鼎强， 熊彬，郑俊兰，范贤明.血管介入联合气道介入治疗晚期中央型肺癌中心气道重度狭窄.中国呼吸与危重监护杂志，2017，16（1）：74-77.

[4]翁晓芹，张扬.内科保守和支气管动脉栓塞治疗肺癌大咯血的疗效对比研究.实用癌症杂志，2016，31（6）：947-949.

[5]张百红，岳红云.实体瘤疗效评价标准简介.国际肿瘤学杂志，2016，43（11）：845-847.

[6]杨蕊梦，罗良平，李龙， 魏新华，刘灶松，江新青.DWI-MR在鉴别中央型肺癌与继发阻塞性肺实变中的价值.临床放射学杂志，2013，32（6）：817-821.

[7]江文洋，付向宁，廖永德.肺类癌的临床病理特征和预后分析.实用医学杂志，2012，28（17）：2907-2909.

[8]李金铎，郭志.选择性动脉灌注化疗联合靶向药物治疗非小细胞肺癌多发脑转移.中国肺癌杂志，2012，15（5）：305-308.

[9]曹军，刘洪强，阿阳， 夏宁， 张洪磊.聚乙烯醇颗粒介入栓塞治疗非小细胞肺癌的远期疗效及影响因素分析.中国基层医药，2012，19（17），2561-2563.

[10]Koodie L， Yuan H， Pumper JA， Yu H， Charboneau R， Ramkrishnan S， Roy S. Morphine inhibits migration of tumor-infiltrating leukocytes and suppresses angiogenesis associated with tumor growth in mice.Am J Pathol，2014，184（4）：1073-1084.

[11]于霞，徐海龙，张士德， 孟菲.聚乙烯醇栓塞介入治疗中央型肺癌的临床应用.实用放射学杂志，2008，24（1）：97-100.

[12]钟耀彬，陈安潮，周佩晓， 杨伟民.低剂量华法林预防心房颤动患者脑栓塞的临床研究.新医学，2013，44（3）：173-175.

[13]刘江泽，刘四斌，李英， 黄原义，魏嵬，熊远奎.支气管动脉化疗栓塞结合同步放疗、静脉化疗治疗中心型肺癌.介入放射学杂志，2012，21（4）：297-300.

[14]翁志成，林群英，彭建扬，吴伟达，张春生，林群，郭丽景.支气管动脉灌注化疗栓塞联合125I粒子植入治疗局部晚期非小细胞肺癌.中国介入影像与治疗学，2016，13（1）：11-15.

[15]吴亚萍，仲燕，王晶，徐健，张伟，贺洪德.经皮肝动脉灌注化疗栓塞术后乏力的变化和相关危险因素.实用放射学杂志，2015，31（10）：1731-1733.

（收稿日期：2018-02-26）

（本文编辑：林燕薇）