221例散发型肌萎缩侧索硬化症的临床特征

贾 蕊，靳娇婷，胡芳芳，秦 星，刘 潇，康 丽， 周青青，王 亮，刘晨昱，张荣华，党静霞

(1. 西安交通大学第一附属医院神经内科，陕西西安 710061； 2. 中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，江苏南京 210009)

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是运动神经元病中最常见的类型，是一种致死性的神经系统变性疾病，主要为大脑皮层、脑干及脊髓的上、下运动神经元变性所致。临床表现为逐渐进展的延髓或肢体肌无力、肌萎缩及锥体束损害[1]。ALS起病隐匿，由于缺乏生物学诊断标志物[2]，早期经常被误诊、误治，错过最佳治疗时机，因此，有必要将ALS临床特征进行总结分析，提高临床医师对ALS的认识，减少ALS的误诊、误治。本研究针对西安交通大学第一附属医院诊治的、来自中国西北地区的221例ALS患者的临床特点进行总结分析，并与全国其他地区ALS的特点进行比较。

1 资料与方法

1.1研究对象纳入2009年1月至2015年12月在西安交通大学第一附属医院神经内科门诊或住院部确诊，并且资料完整的散发型ALS患者。所有ALS患者均由我科ALS专科医生严格按照修正后EI Escorial标准诊断[3]，诊断级别为临床确诊、临床可能及临床可疑的ALS。排除标准：首诊时不能获取全部临床资料、辅助检查不完全的ALS、家族性ALS及合并肿瘤或额颞叶痴呆(FTD)的ALS。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2研究方法所有纳入研究的ALS患者均完成ALS临床信息登记，包括一般资料、病史、起病部位、病情进展过程、神经系统查体、辅助检查、肌电图、上运动神经元损害评分及改良肌萎缩侧索硬化功能评分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale revised, ALSFRS-r)。每3～6个月由我科ALS专病医生进行门诊或电话随访1次，记录患者病情变化、ALSFRS-r评分、利鲁唑治疗情况等。

延髓起病指首发以言语不清、吞咽困难、舌肌萎缩为表现的ALS患者；脊髓起病指首发表现为上或/和下肢无力、萎缩的ALS患者；诊断延迟时间指发病至首次确诊ALS时间；死亡时间指确诊至死亡的时间；病程指发病至死亡或最后随访日期之间的时间；上运动神经元损害评分(EIlis反射评分)根据神经系统查体进行评价，满分55分，分数越高，上运动神经元损害越严重；ALSFRS-r量表进行功能损害严重程度评分，满分为48分，分数越低表示神经功能损害越重；预估进展率=(48-首诊ALSFRS-r评分)/发病至首诊时间(月)；利鲁唑治疗组指口服利鲁唑(每次50 mg，每日2次)连续服用至少6个月。

1.3统计学分析采用EpiData双录输入数据。SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料使用均数±标准差表示。起病部位与性别使用χ2检验分析；不同起病部位ALS患者的病程、诊断延迟时间、死亡时间、ALSFRS-r评分及上运动神经元损伤评分等使用t检验分析；起病年龄与诊断延迟时间、死亡时间及病程之间的关系分析使用Spearman相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般资料共纳入221例ALS患者，均来自中国西北地区，其中陕西省境内患者198例(图1)。男性131例，女性90例，男女比为1.45∶1。截止最后1次随访存活79例(35.75%)，死亡102例(46.15%)，失访40例(18.10%)；有明确农药接触史者54例(24.43%)；有吸烟史者101例(44.50%)；有饮酒史者83例(37.56%)；首诊时平均BMI为(23.06±2.76)kg/m2。

图1198例陕西籍ALS患者地域分布图

Fig.1 Distribution map of the ALS patients in Shaanxi Province

2.2起病年龄221例ALS患者起病年龄在24～79岁，中位起病年龄55岁，平均起病年龄(54.12±10.39)岁。ALS患者起病年龄分布呈“抛物线”型(图2)，51～60岁为发病年龄高峰，占36.65%(男性42例，占19.00%，女性39例，占17.64%)。ALS患者起病年龄与病程呈负相关(r=-0.185，P=0.013)，即起病年龄越小，病程相对越长。起病年龄与诊断延迟时间、死亡时间的相关性分析均无统计学意义(P>0.05)。

图2ALS患者起病年龄及性别分布

Fig.2 Distribution of age of onset and gender of the ALS patients

2.3起病部位延髓起病34例(15.38%)，脊髓起病187例(84.62%)。脊髓起病的ALS患者中，上肢(单或双)起病138例，下肢(单或双)47例，上下肢同时起病2例。不同起病部位患者的性别分布、病程均具有统计学差异，不同起病部位患者的起病年龄、首诊BMI、诊断延迟时间、死亡时间、ALSFRS-r评分及上运动神经元损伤评分均无统计学差异(表1)。

2.4生存状态本研究中ALS患者病程5～179个月，平均(41.8±21.53)月。首诊时平均ALSFRS-r评分为(39.0±6.56)分，末次随诊平均ALSFRS-r评分(24.93±10.79)分，随着病程的增加，ALSFRS-r评分逐渐降低。本研究中，截止最后一次随访，存活ALS患者79例，死亡ALS患者102例，两种不同生存状态的ALS在起病年龄、起病部位的分析中未见明显差异，但是在诊断延迟时间、病程及预估进展率的组间比较中均有统计学差异(图3A～图3C)。

2.5药物治疗情况45例(20.36%)ALS患者服用利鲁唑，平均服用时间为(13.79±12.69)月；利鲁唑治疗组ALS患者的病程(月)长于非利鲁唑治疗组ALS患者(48.38±3.25vs. 39.62±2.42，P=0.034，图3D)。

表1ALS患者不同起病部位与临床特点分析

Tab.1 Analysis of the regions of onset and clinical characteristics of the ALS patients

临床特征ALS延髓起病脊髓起病P值例数[例(%)]22134(15.38)187(84.62)NA性别 男[例(%)] 女[例(%)]131(59.28)90(40.72)13(5.88)21(9.50)118(53.39)69(31.22)0.007a首诊时诊断分级 临床确诊[例(%)]179(81.00)26(11.76)153(69.23)NA 临床可能[例(%)]10(4.52)2(0.90)8(3.62)NA 临床可疑[例(%)]32(14.48)6(2.71)26(11.76)NA起病年龄(岁)54.12±10.3955.41±10.5854.07±10.390.809首诊BMI(kg/m2)23.03±2.7622.81±3.9123.12±3.890.761病程(月)41.80±21.5334.85±19.1342.97±22.550.048b诊断延迟时间(月)15.22±13.6514.41±12.9115.36±13.650.811死亡时间(月)31.46±16.0527.38±14.9032.24±16.050.269首诊ALSFRS-r评分39.00±6.5638.00±6.6439.00±6.560.381末次ALSFRS-r评分24.93±10.7922.85±10.9425.28±10.790.454首诊上运动神经元损害评分30.31±11.8332.24±11.8329.97±11.830.304利鲁唑治疗[例(%)]45(20.36)5(2.26)40(18.10)NA

a：起病部位与性别分布进行χ2检验；b：不同起病部位与病程进行t检验。

图3ALS患者生存及治疗的相关分析

Fig.3 Analysis of survival situation and treament of ALS patients

A：不同生存状态ALS诊断延迟时间的比较；B：不同生存状态ALS病程比较；C：不同生存状态预估进展率比较；D：是否接受利鲁唑治疗ALS患者病程的比较。

2.6与中国其他地区ALS临床特点比较本研究纳入的221例ALS均来自西北地区，从男女比例、平均起病年龄、起病高峰年龄、诊断延迟时间、起病部位及利鲁唑治疗率等方面，与已有文献报道的全国、西南、华东及华中地区ALS患者逐一比较分析[4-7](表2)。

表2中国不同地区ALS临床特点比较

Tab.2 Clinical characteristics of ALS patients in different areas in China

地区全国[4]西北西南[5]华东[6]华中[7]研究患者数量(例)1624221198455139男女比1.7∶11.45∶11.83∶11.63∶11.33∶1平均起病年龄(岁)49.854.12±10.3951.60±11.3052.40±12.1050.00±10.70起病高峰年龄(岁)50～5951～6050～6055～5941～50诊断延迟时间(月)1415.22±13.6516.90±15.5013.80±10.1013.80延髓起病(%)15.5915.3818.6930.9014.39脊髓起病(%)84.3184.6281.3169.1085.61利鲁唑治疗率(%)32.3020.3624.24NA13.80

3 讨 论

本研究通过前瞻性跟踪随访221例ALS患者并总结临床特征，以此代表西北地区ALS患者，与中国整体及其他地区ALS患者临床特征进行比较分析。本研究中198例ALS患者为陕西籍，其中绝大部分来自关中地区(西安、咸阳、宝鸡、渭南)，而陕南、陕北地区相对较少，可能与关中地区患者发病后更容易前往我院诊治有关，是否与地区环境、医疗条件有关尚不明确。本研究ALS患者的男女比为1.45∶1，低于全国、西南及华东地区，高于华中地区[4-7]。有54例(24.43%)ALS患者有明确农药接触史，且绝大部分是没有做农药接触防护。崔丽英等[8]曾在一篇荟萃分析中提示农药暴露可能会增加罹患ALS风险。目前农药对增加ALS患病风险的原因并不明确，可能与农药诱发神经毒性导致神经元病变有关[9]。西北地区从事农业生产者众多，因此，应呼吁广大农业生产者在接触农药时做好防护措施，降低ALS发病风险。本研究未进一步分析讨论农药剂量、暴露时间、暴露频率等与ALS的相关性，后续将关注农药与ALS发生发展的相关研究。

针对ALS起病部位，众多文献均体现出ALS患者更容易以脊髓起病，发生率在69.1%～85.61%。本研究中84.62%的ALS以脊髓起病，与我国其他地区相比，脊髓起病发生率较高，同时，本研究中男性ALS患者更容易以肢体起病，这与既往其他地区研究结果不同。西北地区ALS患者起病年龄稍晚于其他地区，起病高峰年龄在51～60岁之间，而华中地区起病年龄明显早于我国其他地区[7]。

本研究中ALS患者平均确诊延迟时间为(15.22±13.65)月，与西南地区ALS患者平均确诊时间(16.9±15.5)月较为相近[5]，比刘茂[7]报道的13.8月相比稍有延长。本研究中诊断延迟时间中位时间为11月，与美国ALS患者延迟中位数时间11.5月相近[10]。延髓起病与脊髓起病ALS的诊断延迟时间无统计学差异(P>0.05)。总体来说，西北地区ALS患者诊断延迟时间过长，可能与西北地区的医疗卫生条件相对较差，医生、患者对ALS普遍认识不足等有关，因此，做好健康宣教，积极培训医务人员，可以减少ALS误诊误治的发生，缩短确诊延迟时间。

ALS目前发病机制不明，缺乏有效针对性的治疗手段，利鲁唑是目前认为延缓ALS进展的主要药物[11]。本研究中共有45例(20.36%)ALS患者能够坚持服用利鲁唑(每次50 mg，每日2次)6个月以上，低于CHEN等[4]报道的26.9%及西南地区的24.24%[5]。西北地区ALS患者平均接受利鲁唑治疗时间为(13.79±12.69)月，低于西南地区ALS患者平均服药时间(19.5±11.8)月。本研究中接受利鲁唑治疗的ALS的病程明显长于非利鲁唑治疗组(P=0.034)，这与国外报道较为一致[12]，坚持服用6个月以上利鲁唑，能够增加9个月的存活时间。ALS患者接受利鲁唑治疗率较低，主要由于此药物费用高昂、购买不方便，也与医务人员对利鲁唑延缓ALS进展的认识不足、治疗ALS态度不积极有关，通过本研究明确，利鲁唑治疗有助于延长病程、增加生存时间。因此，在后续的ALS患者治疗中，应该努力提高利鲁唑治疗率，加强健康宣教。

综上所述，西北地区男性ALS患者更容易以肢体起病，51～60岁为发病高峰，诊断延迟时间较长，利鲁唑治疗率低，可能与西北地区经济、医疗条件有关，后续将继续跟踪西北地区ALS患者，加强医务人员的培训，提高对ALS的认识，为ALS患者提供科学合理的治疗方案。