肿瘤联合免疫治疗研究进展

张 瑞，江 涛，曾添筑，姚文兵，高向东，田 浤

(中国药科大学江苏省生物药物成药性研究重点实验室，生命科学与技术学院，南京 210009)

近年来，随着肿瘤免疫学的深入研究，免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞、肿瘤疫苗等新的免疫治疗策略不断涌现，使肿瘤的免疫治疗获得了快速发展。由于肿瘤存在高度异质性，联合免疫治疗是未来肿瘤免疫治疗的一个发展方向，本文对临床研究较为充分的免疫调控分子及联合免疫治疗策略进行综述，当下的联合免疫治疗策略及治疗结果见表1，期望对肿瘤联合免疫治疗的研究提供参考。

表1肿瘤联合免疫治疗策略及治疗结果

治疗策略治疗方式治疗对象治疗结果参考文献联用检查点抑制剂与疫苗细胞痘苗+CTLA-4抗体B16-BL6肿瘤模型鼠治愈率80%[1]Trp2痘苗+CTLA-4抗体B16黑色素瘤模型鼠提高瘤内淋巴细胞浸润,生存期延长[2]细胞痘苗+PD-1抗体B16肿瘤模型鼠完全消退[3]联用免疫检查点抑制剂PD-1抗体+Tim-3抗体CT26肿瘤模型鼠50%的小鼠肿瘤消退[4]PD-1抗体+CTLA-4抗体CT26肿瘤模型鼠效应T细胞增值能力的提升,Treg细胞数目减少[5]CD40激动剂+PD-L1抗体转移性黑色素瘤患者生存期延长[6]联用检查点抑制剂与刺激性抗体Ipilimema+Nivolumab鼠源胰腺癌肿瘤模型鼠存活率提高[7]CDl37激动剂+PD-1抗体B16F10黑色素瘤模型鼠和MC38结肠癌模型鼠体现出协同抗肿瘤作用[8]联用检查点抑制剂与细胞因子拮抗剂IL-6抗体+PD-L1抗体鼠源胰腺癌MT5和Panc02肿瘤模型鼠生存期延长[9]IL-17抗体+PD-L1抗体ER-阴性乳腺癌模型鼠生存期提高70%[10]联用检查点抑制剂与信号通路抑制剂MEK抑制剂和PD-L1抗体CT26模型鼠完全消退[11]MEK抑制剂和Tim-3抗体b16F10小鼠模型体现出协同抗肿瘤作用[12]联用肿瘤疫苗与化疗药物p53 SLP痘苗+环磷酰胺卵巢癌患者增强对痘苗的反应[13]CD40激动剂+吉西他滨胰腺癌患者肿瘤消退[14]SLP痘苗+顺铂Tc-1肿瘤模型鼠促进效应细胞因子产生,肿瘤消退[15]

1 重要的免疫调控分子

1.1 抑制性免疫检查点

细胞程序性死亡配体1(PD-L1)高表达于各种实体恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、胶质瘤等[16]，其表达水平因肿瘤类型不同而不同，不仅能促进肿瘤细胞的生长，还可诱导T淋巴细胞的凋亡[17]。程序性死亡受体1(PD-1)表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和Treg细胞。PD-1/PD-L1信号转导将Th1细胞转化为Foxp3+Treg，从而阻止T细胞克隆、扩增[18]。PD-1信号通路导致T细胞耗竭，使肿瘤细胞发生逃逸[19]。阻断PD-1与PD-L1之间相互作用的抗体在多种肿瘤模型中显示出良好的治疗效果。例如：Nivolumab是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克隆抗体，在非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤患者治疗中，生存期分别达到9.9月、22.4月以及16.8月；Pembrolizumab是另一种抗PD-1的人源化IgG4型单克隆抗体，在411例黑色素瘤患者参与的Ⅱ期临床研究中，72%患者肿瘤缩小，缓解率达到34%。MPDL3280A是人源化IgG1抗PD-L1单克隆抗体，Ⅰ期临床试验中，证明对晚期膀胱癌具有明显的抗肿瘤活性[20]。值得注意的是，近来有研究发现PD-1抑制剂在某些患者中起到反作用，加速癌症的扩散[21]，需要进一步的探索。

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA-4)是一种抑制性免疫检查点，可下调免疫应答。CTLA-4在Treg中组成型表达，但活化后仅在常规T细胞上调[22]。CTLA-4与T细胞共刺激蛋白CD28同源，两个分子在抗原呈递细胞上分别结合CD80和CD86，CTLA-4与CD80和CD86结合的亲和力高于CD28，从而使其能够超过CD28的作用[23]。CTLA4向T细胞传递抑制信号，而CD28则传输刺激信号。体内外实验证明拮抗CTLA-4可增强细胞和体液免疫反应，抑制肿瘤生长。在小鼠肿瘤模型阻断CTLA-4后，肿瘤生长受到抑制，如卵巢癌、膀胱癌、脑癌、纤维肉瘤模型鼠，拮抗CTLA-4后肿瘤完全衰退或生长延迟。目前靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab已经上市，通过对接受Ipilimumab治疗的黑色素瘤患者的长期观察，发现约20%的患者仍然生存，有些患者生存期长达10年,Tremelimumab抗体已进入Ⅲ期临床实验，Tremelimumab抗肿瘤效应仍在研究之中，特别是在肾脏、肺以及前列腺肿瘤中[24]。

T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3(Tim-3)是一种Ⅰ型膜表面蛋白分子，主要在Th1细胞中表达，与天然型配体半乳糖凝集素9反应参与适应性负性免疫调节[25]。Tim-3也在单核-巨噬细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞(DC)中表达，参与免疫调节；Tim-3在肿瘤浸润DC高表达，并可与配体高迁移率族蛋白1结合，通过阻断Toll样受体3、Toll样受体7和Toll样受体9及细胞质中DNA和RNA相关的免疫反应，抑制核酸介导的固有免疫效应，导致肿瘤免疫逃逸，减弱治疗效果[26]。在CT26结肠癌、4T1乳腺癌模型鼠中发现表达Tim-3和PD-1的CD8+T细胞表现出功能衰退表型[27]，临床研究发现，晚期黑色素瘤患者表达Tim-3和PD-1的CD8+T细胞功能紊乱，拮抗Tim-3后，CD8+T细胞分泌IFN-γ、TNF的能力提升[28]。针对Tim-3的药物MGB453处于临床前研究中。

1.2 共刺激受体

CD40分子属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白。CD40是在抗原呈递细胞上发现的共刺激分子，并且是抗原呈递细胞激活所必需的。CD40与Th细胞表面的CD40L结合激活抗原呈递细胞并诱导多种下游效应[29]。在多种肿瘤细胞中，包括淋巴瘤、骨髓瘤、肾癌和卵巢癌等，CD40参与诱导肿瘤凋亡。CD40使APC能引发CD8+T细胞分化成CTL，杀伤肿瘤细胞。CP-870，893是一种全人源的CD40激动抗体。临床实验发现，15名恶性胸膜间皮瘤患者接受CP-870，893治疗的最大耐受剂量是0.15 mg/kg，一名患者肿瘤生长受到明显抑制，患者中位生存期为16.5个月，中位无进展生存期为6.3个月，有3名患者长期生存，生存期分别达到了44个月、44个月和31个月[30]。

CD27属于肿瘤坏死因子家族成员，它是产生和长期维持T细胞免疫所必须的[31]。CD27与配体CD70结合，在调节B细胞活化和免疫球蛋白合成中起关键作用[32]。该受体信号转导导致NF-κB和MAPK8/JNK信号的激活。Varlilumab是一种新型CD27激动抗体，可刺激CD27通路，在15名转移型肾细胞癌患者的临床试验中，1名患者出现部分反应(78%收缩，无进展生存期大于2.3年)，8例患者病情稳定在3个月以上，其中1名患者无进展生存期大于3.9年[33]。

肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)是肿瘤坏死因子(TNF-a)的受体，主要表达于造血和内皮细胞，已被发现是抗炎、免疫调节、防止LPS诱导的肺损伤和骨折愈合所必须的[34]。TNFR2信号传导涉及转录因子核因子-κB(NF-κB)的动员和核内转移，以促进前体生存基因的转录。使用膜蛋白表达阵列实现靶标的快速鉴定，观察到一些TNFR2特异性抗体模拟物在人类Treg细胞中诱导IκBα降解，介导表达TNFR2的Jurkat T细胞中的NF-κB信号传导。NF-κB信号通路是T细胞活化的关键决定因素，并且涉及Treg介导的抑制活性的下调[35]。这些结果表明了TNFR2特异性激动剂具有增强T细胞活性的作用，TNFR2是肿瘤免疫治疗的潜在靶点[36]。

2 单一免疫疗法应用面临的主要问题

肿瘤的发展过程中，伴随诸多利于肿瘤生长的因素：持续的肿瘤抗原刺激，引起机体免疫耐受；肿瘤生长微环境中抑制性受体或配体分子高表达，引起T细胞处于耗竭状态；诸多抑制性免疫检查点分子如PD-L1、Tim3、CTLA-4等，共同促进肿瘤的免疫逃逸；肿瘤生长微环境中Treg细胞也为肿瘤的生长发挥作用。肿瘤细胞表面表达多种信号分子(图1)，共同影响肿瘤的发生发展。因为利于肿瘤逃避免疫系统监视、杀伤的条件多样，采取单一靶点的免疫治疗策略，顾此失彼，为肿瘤的存活留下很大空间。如在乳腺癌患者中，采用HER2多肽疫苗治疗，380名转移性癌细胞患者中只有3%的患者有治疗反应[37]。采用疫苗免疫治疗考虑到疫苗免疫后经抗原递呈细胞的加工递呈，并引起T细胞激活，但抗原递呈细胞的共刺激受体与配体结合产生的第二信号也是疫苗诱导T细胞激活的重要条件[38]，肿瘤生长微环境中高表达抑制性免疫检查点，又使得激活的T细胞功能受抑制。目前，针对PD-1的单一疗法在许多癌症(乳腺癌、结肠癌和前列腺癌)中的应答率为20%或更低[39]，不同患者的良性反应率不同，抗PD-1药物的广谱性受到挑战。联合免疫治疗可以弥补单一疗法治疗的不足，当药物或疫苗出现免疫耐受，无法从自身解决这一问题时，可通过干预其他靶点，发挥协同抗肿瘤作用。

3 联合免疫治疗策略

3.1 免疫检查点抑制剂与肿瘤疫苗的联合应用

肿瘤疫苗存在MHC限制性、有效率低、免疫耐受等问题。肿瘤生长微环境中效应T细胞的功能状态也被作为疫苗产生治疗效果的指标之一。肿瘤的发生，伴随着抑制性检查点的高表达，如PD-L1、CTLA-4等，肿瘤生长微环境中Treg细胞高表达与免疫耐受相关，拮抗PD-L1/PD-1信号通路，可以抑制肿瘤生长微环境中的Treg细胞比例，逆转耗竭型T细胞的功能[40]。这为拮抗抑制性检查点与肿瘤疫苗联合应用提供了合理性。

图1多种信号分子参与下的肿瘤生长环境

在高致瘤性、免疫原性差的鼠黑色素瘤B16-BL6肿瘤模型鼠上，抗CTLA-4抗体与表达粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的肿瘤细胞疫苗联合应用取得了良好的治疗效果，联合免疫治疗根除肿瘤细胞率达到80%(68/85)，而单独的免疫治疗几乎没有效果。对联合免疫治疗根除瘤体的小鼠再次接种B16-BL6细胞，肿瘤不再生长，证明CTLA-4的阻断增强了小鼠T细胞活性及记忆作用，提高了对免疫原性差的肿瘤响应能力[1]。用CTLA-4单抗与酪氨酸相关蛋白2(TRP2)免疫B16黑色素瘤模型鼠，提高了B16黑色素瘤内CD4+T和CD8+T细胞的比例，生存期延长。拮抗CTLA-4可提高肿瘤内效应T细胞比例，降低Treg细胞的比例[2]，这为联合应用疫苗与CTLA-4单抗提供了理论支持。

动物肿瘤模型实验证明，PD-1阻断可增强疫苗的抗肿瘤活性。联合GM-CSF和多种Toll样受体激动剂的疫苗(TEGVAX)免疫荷瘤鼠可引起肿瘤组织内CD4+T和CD8+T细胞浸润，肿瘤内PD-L1表达升高，但肿瘤没有完全消退，而联合应用TEGVAX和PD-1阻断性抗体，可以使肿瘤消退[3]。胰腺导管腺癌模型鼠采用GM-CSF疫苗治疗，上调了癌细胞表面的PD-L1表达，联合拮抗PD-1，显著改善了小鼠的存活率[41]。这些结果表明PD-1阻断可以增强疫苗的抗肿瘤作用。将免疫原性卵清蛋白(OVA)肽注射肿瘤，拮抗PD-1，21天后，肿瘤组织内对OVA肽有响应的CD8+T细胞比例升高[42]。

免疫检查点抑制剂与疫苗的联合应用弥补了单一检查点抑制剂或疫苗免疫治疗的不足，为肿瘤治疗提供了一个新的方向。

3.2 免疫检查点抑制剂联合应用

动物模型研究表明，PD-1和TIM-3途径的双重靶向治疗，可改善CD8+T细胞应答，对慢性病毒感染的控制和肿瘤生长的抑制，体现出显著的效果[4]。对CT26、4T1和B16F10荷瘤鼠体内肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中CD8+T细胞表型及数目进行分析，发现共表达PD-1和TIM-3的CD8+TIL占大多数，且出现了T细胞功能障碍，IL-2、TNF和IFN-γ的产生受损。在CT26肿瘤模型鼠上单独拮抗TIM-3几乎没有效果，单独使用抗PD-L1的治疗虽然有延迟肿瘤生长的趋势，但没有显示出统计学差异，而抗PD-1和Tim-3的联合治疗显著抑制肿瘤生长，50%的小鼠显示肿瘤完全消退[4]。联合拮抗PD-1和TIM3的临床试验中，免疫组化分析肝癌患者PD-1和TIM3的表达情况，发现PD-1在肝癌组织中的表达高于肿瘤邻近组织和肝硬化组织，TIM3的表达也出现类似的情况，且PD-1和TIM-3的表达之间存在显著的正相关[43]，这为联合PD-1和TIM-3拮抗提供了理论的可行性，临床实验有待进一步验证。

研究分析鼠源CT26结肠癌和ID8-VEGF卵巢癌模型鼠PD-1和CTLA-4相互作用情况，发现2/3的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞表达PD-1，而另外1/3的CD8+TIL共表达PD-1和CTLA-4，双阳性(PD-1+CTLA-4+)CD8+TIL具有比单阳性(PD-1+或CTLA-4+)TIL更严重的功能障碍特征。阻断PD-1和CTLA-4可以使CD8+TIL功能障碍逆转，并使2/3的荷瘤小鼠产生了抗肿瘤反应。体外双重阻断PD-1+CTLA-4+CD8+TIL引起CT26细胞的衰退，体内双重拮抗引起肿瘤特异性CD4+和CD8+T效应细胞增殖能力的提升，细胞因子释放并减少了肿瘤生长微环境中的Treg细胞[5]。转移性黑色素瘤患者采用Ipilimemab和Nivolumab联合治疗，72名患者中44人有良好的响应，单独采用Ipilimumab治疗的37名患者只有4人体现出治疗效果，也证明了联合治疗的病人无进展生存期比单独采用Ipilimemab治疗生存期要长[6]。

综上所述，免疫检查点阻断疗法存在多种组合选择，组合策略取决于它们的相关性与协同作用效果。

3.3 联合免疫检查点抑制剂与免疫刺激性抗体

胰腺癌患者采用PD-L1和CTLA-4的联合阻断治疗效果不明显，对胰腺癌的治疗，需要采用其他联合免疫治疗策略并验证治疗效果。鼠源胰腺癌肿瘤模型鼠中阻断PD-L1不能引起脾脏INF-γ升高，但在CD40激动性抗体作用下，模型鼠对免疫检查点阻断的敏感性升高，肿瘤生长微环境中Th1细胞因子表达上调，细胞毒性浸润淋巴细胞数目上升，免疫细胞将肿瘤细胞与正常组织隔离。模型鼠免疫CD40激动性抗体后，促进了APC成熟，记忆性T细胞扩增，并引起PD-L1 mRNA在肿瘤和脾脏中表达水平升高，结合αCD40与PD-L1阻断引起脾脏IFN-γ表达升高，抗肿瘤免疫功能增强，整体存活率提高，优于单一治疗[7]。

CD137作为TNF受体超家族的成员[44]，它的表达可激活T细胞和NK细胞，与PD-1拮抗相联合，能发挥协同抗肿瘤作用。在B16F10黑色素瘤模型鼠上联合拮抗CD137与PD-1、PD-1与LAG3，结果显示同时阻断CD137与PD-1对肿瘤的抑制作用最明显，且对体积较大的肿瘤发挥了抑制作用。MC38结肠癌模型鼠上联合拮抗CD137与PD-1也体现出抗肿瘤作用的协同性。对协同作用机制的分析，在IFN-γ与CD8+T细胞缺失的条件下，联合CD137与PD-1拮抗对B16F10的抑制作用消失，说明IFN-γ与CD8+T细胞是CD137与PD-1拮抗的效应细胞因子和效应细胞。CD137与PD-1拮抗的协同作用还体现在CD137和PD-1联合拮抗治疗后CD8+TIL的CD137、PD-1的表达水平升高，肿瘤生长微环境中CD8+T/Treg细胞比例上调，效应T细胞与记忆T细胞分化被诱导，抗原特异性CTL效应增强，肝脏中酶活力提升等[8]。虽然CD137调节刺激信号仍处于临床评估的早期阶段，CD137和PD-L1/PD-1联合免疫的临床治疗效果未知，但从肿瘤模型鼠评价的效果来看，有必要做进一步的临床评价。

总体来说，联合免疫检查点与共刺激受体可以发挥机体广泛的免疫效应，产生协同抗肿瘤作用，是联合免疫检查点之外的肿瘤免疫治疗新途径。

3.4 联合免疫检查点抑制剂与细胞因子拮抗剂

肿瘤细胞的生长也需要细胞因子的参与，已经发现一些细胞因子对肿瘤的生长起到促进作用，比如IL-6、IL-17A等。

胰腺导管腺癌(PDAC)的研究发现，IL-6下游信号在PDAC起源和进展中至关重要，IL-6/STAT3轴可以同时促进免疫抑制细胞的扩增或改变T细胞亚群的平衡[45]。对PDAC患者的临床分析发现，IL-6表达水平越高，患者总体生存率越低，肿瘤的增值、侵袭能力相应提升[46]。鼠源胰腺癌MT5和Panc02肿瘤模型鼠上联合拮抗IL-6和PD-L1，肿瘤生长受抑制，肿瘤内CD8+T细胞数量比单独拮抗高。Panc02肿瘤模型鼠上耗竭CD8+T细胞而不是CD4+T细胞，联合拮抗的抗肿瘤作用丧失。IL-6R和PD-L1的联合阻断增加了CD3+细胞浸润到KPC-Brca2小鼠的PDAC肿瘤中，模型鼠生存期延长[9]。临床研究可以进一步评价联合PD-L1拮抗是否可以提高肿瘤生长微环境中的T细胞浸润，T细胞表型的变化，以及临床治疗效果。

IL-17A是与乳腺癌预后不良相关的促炎细胞因子,IL-17A的抑制可增加肿瘤浸润淋巴细胞的细胞毒性，并有助于抑制小鼠结肠癌和肺癌生长[47]。免疫组化分析ER阴性的乳腺癌患者肿瘤组织中IL-4A和PD-L1高表达，且正相关。IL-17A通过ER-阴性乳腺癌细胞系、单核细胞和DC中的ERK磷酸化促进PD-L1表达。ER-阴性乳腺癌模型鼠上靶向IL-17A引起PD-L1在ER阴性乳腺癌细胞系组织中表达降低。单独靶向IL-17A抑制肿瘤的生长，但小鼠生存期没有延长，提高拮抗IL-17A的药物剂量虽然抑制肿瘤生长的作用明显，但引起一定的副作用，而联合拮抗PD-L1引起小鼠生存率与对照相比提高了70%,说明PD-L1拮抗有效引发抗肿瘤免疫应答且对IL-17A的靶向是必需的[10]。

综上所述，一些细胞因子的高表达可促进PD-L1的表达，联合免疫检查点与细胞因子拮抗也可以发挥高效的抗肿瘤作用。

3.5 联合免疫检查点抑制剂与信号通路抑制剂

MEK是Ras通路突变的肿瘤和正常T细胞的关键信号组成部分，有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)的靶向抑制可以诱导在Ras途径突变活化的肿瘤消退，但难以根除[48]。将MEK抑制与抗PD-L1组合，导致协同和持久的肿瘤消退，单独的一种药物效果不明显。CT26模型鼠采用MEK抑制剂诱导，引起肿瘤CD8+TILs显著升高，且CD8+T细胞表型发生变化，PD-1的表达降低。采用MEK抑制剂和PD-L1拮抗剂观察到显著的抗肿瘤作用，包括肿瘤的完全消退[11]。

针对MAPK和PI3K途径与PD-1阻断在黑色素瘤治疗的研究中发现，短期BRAF和MEK的双重拮抗联合PD-1的阻断增强肿瘤组织淋巴细胞浸润，肿瘤生长受到抑制，CD8+T细胞耗竭，协同作用消失[11]。在B16F10小鼠模型中，采用MEK抑制剂可显著促进肿瘤细胞凋亡并抑制细胞增殖，同时，改善了Tim-3的表达，并引起CD8+T细胞的减少，联合Tim-3抗体通过刺激CD8+T细胞增强抗肿瘤免疫力，联合治疗产生协同抗肿瘤作用[12]。

3.6 联合肿瘤疫苗与化疗药物

研究表明，化疗药物可诱导机体发挥抗肿瘤免疫反应，通过提高肿瘤生长微环境中效应T细胞的浸润，发挥抗肿瘤作用[49]。化疗药物与引起T细胞活化的免疫治疗在小鼠间皮瘤模型发挥协同抗肿瘤作用[50]。化疗药物在肿瘤微环境中起到调节作用，与疫苗联合使用，可进一步增强疫苗的治疗效果。有研究表明，环磷酰胺可导致小鼠和人Treg细胞数目降低，促进疫苗发挥抗肿瘤作用[51]。临床研究中，环磷酰胺减少肾细胞癌患者Treg细胞数目，没有提高疫苗的治疗效果[52]，但在卵巢癌患者中，环磷酰胺的使用增强了患者对p53 SLP疫苗的反应[13]。一些化疗药物影响髓系抑制性细胞的活性从而促进肿瘤特异性免疫反应。吉西他滨可消除各种癌症小鼠模型中的髓系抑制性细胞和Treg细胞，在卵巢癌患者中也证实了这种效应，联合拮抗CD40和吉西他滨的组合治疗引起胰腺癌患者肿瘤消退[14]。还有一些化疗药物可以促进肿瘤生长微环境中效应型细胞因子的产生，顺铂可诱导Ⅰ型IFN的产生，将肿瘤生长微环境中的骨髓细胞转化为利于抗肿瘤免疫应答的表型[53]，疫苗联用顺铂治疗，疫苗诱导肿瘤特异性T细胞产生，顺铂促进诱导肿瘤细胞死亡的TNF等细胞因子产生，在协同作用下引起肿瘤消退[15]。

以上例证说明疫苗与化疗药物联用具有可行性，并取得较好的治疗效果。目前，疫苗与化疗药物联用，存在多种组合的可能性，在治疗中，需要广泛检测免疫相关的生物标志物，根据实际选择最佳组合方案。

4 展 望

联合免疫治疗策略通过激活免疫信号通路提高免疫系统对肿瘤的响应能力，弥补了单一治疗的不足。肿瘤发生过程中，找寻不同信号通路的相关性，可为免疫治疗策略提供参考。目前的免疫治疗组合主要选择PD-L1/PD-1与其他免疫检查点或共刺激受体。不同免疫治疗策略的选择在肿瘤模型鼠上评价产生一定的治疗效果，但用于人体仍存在问题，需要进一步的临床考察。肿瘤的发生也存在一定的个体差异，需要针对个人采取个性化的免疫治疗手段。对于目前出现的单抗药物疗效差、副作用等问题，采用联合免疫治疗前景广阔，未来肿瘤免疫治疗的发展方向见图2。

图2肿瘤联合免疫治疗发展趋势[54]