脉络学说构建及其指导血管病变防治药物的研究

吴以岭

1 中医血脉理论的传承与发展——系统构建脉络学说

2 脉络学说的主要研究领域

脉络学说是研究“脉络—血管系统病”发生发展规律、基本病理变化、临床症候特征、辨证治疗用药的理论。脉络病变既包括脉络自身功能结构损伤，又包括致病因素及继发性脏腑组织病理改变。脉络学说的主要研究领域是中风(脑血管病)，心痛(心绞痛),真心痛(心肌梗死)，心悸(心律失常)，心积(心力衰竭、心脏扩大)，心痹(风心病)，支饮(肺心病)，脱疽(周围血管闭塞症)等严重危害人类健康的重大疾病。由此可见，现代医学所指的重大血管病变在古代文献中都属于脉络学说指导的病变研究范畴。

2.1 脉络学说的核心理论——“营卫承制调平”

元气为生命活动的根本动力，宗气贯心脉而分为营卫之气，营卫以气血之体作流通之用，“营在脉中、卫在脉外”(《内经》) ，“营卫不通、血凝不流”(《伤寒病论》) 、“血脉相传、壅塞不通”(《金匮要略》) 、“损其心者、调其营卫”(《难经》) ，初具脉络学说的营卫理论之梗概。我们基于“气—阴阳—五行”学说而提出“承制调平”[1]，承：生命运动自稳态的内在调节机制的高度概括；制：病理状态时机体自我代偿性调节能力；调：“调者和也”，中医治疗学的最高境界；平：中医治疗学的效应目标及效应规律。这四个字在哲学层面上概括了中医的生命观、疾病观、治疗观、预后观，因此也成为两个973计划项目的理论基础。将“承制调平”与营卫理论相结合，构成脉络学说的核心理论——“营卫承制调平”: 揭示通过“承”——营卫交会生化的自稳调控机制，或血管病变状态下“制”——机体代偿性自我调节，“调”——“络以通为用”为总则的通络干预，重新恢复“平”之效应目标，反映了人体作为复杂巨系统、血管病变作为复杂性疾病，在生理、病理、治疗、转归不同阶段的内在规律。

中医讲究“调”，“调”不同于对抗与替代治疗，它追求人体内外环境的和谐平衡，减少病理损伤因素，提高机体保护机制。不平衡时即出现疾病，而通过调营卫、气血、阴阳，调五脏之气、气机气化、邪正虚实，可重新达到平衡状态。对于复杂性疾病，从生理、病理、治疗不同阶段的内在规律，复方中药通过干预人体的系统效应达到自适应、自调节、自修复、自稳态。

2.2 应用脉络学说分析调营卫气血，治疗心脑血管病用药规律

卫主气属阳行于脉外，营主血属阴行于脉内。总结《伤寒杂病论》中调营卫气血方药治疗血管病变的用药规律，指导药物研发。

3 脉络学说指导药物研发的实践

在脉络学说的指导下进行药物研发，针对冠心病和脑梗死研发了通心络胶囊，针对心律失常研发了参松养心胶囊，针对心力衰竭研发了芪苈强心胶囊，具体的研究思路图见图1～图3。

图1 脉络学说指导通心络胶囊的研制

3.1 治疗缺血性心脑血管病

3.1.1 保护血管，减少心律失常发生 在导致急性心血管事件的罪犯病变中，70%的动脉斑块破裂发生在狭窄程度<50%的患者中，斑块易损性已成为独立于管腔狭窄之外的导致急性心肌梗死的重要发病因素。实验研究显示，通心络胶囊能够降低兔易损斑块破裂率，降低脂质含量，保护血管；能够通过保护心肌微血管，增加缺血区微血管密度，保护微血管内皮细胞超微结构，减少微血管内皮细胞凋亡，保护内皮细胞紧密连接蛋白，保护内皮屏障功能，改善内皮细胞分泌功能[重组人血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)、血管内皮生长因子(VEGF)、重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、正神经调节蛋白-1(NRG-1)]，激活NRG-1途径、过氧化物酶体增殖因子活化受体A-重组人血管生成素样蛋白4(PPARa-ANGPTL4)途径、分裂原活化抑制剂/细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)通路、再灌注损伤挽救激酶(RISK)通路、环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶/环磷酸腺苷应答元件结合蛋白(PKA/CREB)、磷酯酰肌醇3 激酶/丝氨酸(苏氨酸)蛋白激酶(PI3K/Akt)通路，抑制生存活化因子增强(SAFE)通路，保护心肌灌注单元，减少急性心梗无再流，缩小心肌梗死面积[2-4]；还能够抑制心肌梗死后心室重构、神经重构、电重构、提高室颤阈值[5]，降低急性心肌梗死后室性心律失常发生率[6]。

图2 脉络学说指导参松养心胶囊的研制

图3 脉络学说指导芪苈强心胶囊的研制

3.1.2 通心络的“系统效应” (1) 对易损血液的保护：抗凝抑栓、减少阿司匹林抵抗、降脂抗炎，与他汀联用协同增效。(2) 对易损血管的保护：保护内皮、抑制稳定斑块、解除痉挛，防止发生心脑血管事件。(3) 对易损心肌的保护，① 心绞痛：扩张冠脉，解除痉挛，缓解心绞痛。② 急性心肌梗死PCI术后无再流：减少无再流，缩小心梗面积，抑制心室重构，改善长期预后。③ 心梗后心肌恢复期：保护缺血区微血管，抑制心室重构，保护心肌功能，预防再梗。(4) 对易损脑保护，① 慢性脑供血不足：增加血供，缓解症状。② 脑梗死：保护微血管，缩小脑梗面积，促进神经功能恢复预防再卒中。③ 血管性痴呆：增加脑血供，保护脑组织。④ 老年性痴呆：改善记忆认知功能，延缓发展。最后实现保护易损患者。

3.2 整合调节——心律失常药物干预新策略

心律失常的中医诊察手段为切脉，通过诊察患者脉搏的节律和形态来判断患者的心律。

3.2.1 脉率 中医认为正常脉率(平人脉率)为72次/min，数脉为90～108次/min，缓脉为60～72次/min，这都属于正常范围；若脉率>120次/min，则会出现疾脉、极脉、脱脉、浮合脉，即现代医学中所说的窦性心动过速、心房扑动、阵发性心动过速等；若脉率<54次/min，则会出现迟脉、损脉、败脉、夺精脉等，表现为窦性心动过缓、病态窦房结综合征、三度房室阻滞、室性早搏等。

3.2.2 脉律 正常脉律(平人脉律)节律规整、和缓有力；若心律较快，且中间有间歇，则根据程度不同可分为代脉、促脉、七怪脉(快速性)，表现为二联律、三联律、窦性心动过速伴早搏、房颤等；若心律较慢，且中间有间歇，则根据程度不同为结脉、涩脉和七怪脉(缓慢型)，表现为房早、室早、传导阻滞、窦性停搏、病窦综合征等。

3.2.3 从“抗律”到“调律”的思维转变 心律失常治疗药物多数具有致心律失常副作用，甚至使死亡率升高；胺碘酮疗效确切但存在严重心外脏器毒副作用。缓慢性心律失常缺乏长期治疗药物，常需安装起搏器。所以对心律失常的治疗要做到从 “抗律”到“调律”的思维转变，整合调节[7]。心律失常为“络虚不荣”所致，所以我们根据“温”“清”“补”“通”的原则，采取“络虚通补”的方法，对其进行调平，从而研制了参松养心胶囊。

3.2.4 参松养心胶囊快慢兼治的“系统效应” 作用机制研究显示，参松养心胶囊具有钠、钙、钾多离子通道阻滞作用，同时可调节自主神经，改善心脏传导与心肌缺血，既可用于快速性心律失常，又可用于缓慢性心律失常，显示出“快慢兼治，整合调节”的组方优势。参松养心胶囊能够改善心肌微循环血流灌注，增加微血管密度、微循环速度、微循环血流量，对于快速性心律失常(INa、ICa、IK多离子通道阻滞)和缓慢型心律失常，都有调节作用，改善心肌缺血、改善心脏功能，改善微循环、心功能、抑制神经重构的作用优于胺碘酮[8-9]。参松养心胶囊为心律失常治疗这一临床难题提供了新的药物选择。

3.3 脉络学说指导慢性心衰治法与组方

人体气阳虚乏(神经体液调节异常)时，气虚不能运血，血分-脉络瘀阻(血流动力学异常)，阳虚不能化水，水分-尿少水肿(钠水潴留)，最终出现络息成积(心室重构、心脏扩大)。针对以上三方面，为达到益气温阳、活血通络、利水消肿之效而组方芪苈强心胶囊，即依据气血水同治，分消治疗的组方原则。与醛固醇系统、交感神经系统启动导致心室重构的慢性心衰病理机制新概念相吻合。

3.3.1 芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的“系统效应” 芪苈强心胶囊的强心作用与洋地黄类药物(地高辛)疗效相当，能够明显改善犬心衰模型血流动力学；降低肾脏水通道蛋白2(AQP2)优于呋塞米利尿作用——明显增加尿量，减少尿渗量降低肾脏水通道蛋白2；抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用优于雷米普利抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)；抑制心室重构作用优于美托洛尔，明显降低全心质量指数及脑钠肽水平；减少心肌细胞凋亡、自噬，促进心肌细胞增殖，改善心肌能量代谢，治疗心律失常。芪苈强心胶囊改善电重构[10]，部分阻断ICa-L治疗心律失常可作为Ⅳ型抗心律失常同时改善心功能药物。临床循证研究显示，芪苈强心胶囊能够在国际标准治疗基础上明显改善临床疗效，降低复合终点事件发生率[11]。

3.3.2 芪苈强心循证研究引起国际医学界高度关注 《美国心脏病学会杂志》(JACC)编辑部评论：芪苈强心胶囊让衰竭的心脏更加强劲——中国传统医学给我们的启示，“这项富有前景的研究已经打开了一扇利用最新科技研究传统中药活性成分在心力衰竭治疗中协同作用的大门，这是一个挑战，对此我们应该热烈拥抱。”[12]早期的临床研究显示中草药为心衰治疗带来新希望，《美国今日医学要闻》也曾报道中药复合物有助于增强衰竭心脏。芪苈强心胶囊治疗慢性心衰循证研究已被列入《美国心脏病学会杂志》(JACC)2013年度学术亮点，通过将其用于治疗慢性心衰的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究证实了中药可靠的疗效，与西医方法联合治疗能够获得协同效应，使心力衰竭患者显著获益。美国哈佛大学医学院心脏研究中心主席、《新英格兰医学杂志》副主编 Anthony Rosenzweig 教授也已展开了对芪苈强心胶囊的实验研究。

4 小结

通络方药循证研究受到国际权威杂志肯定，在1998至2014年发表的关于中医通络药物临床试验的SCI文章共68篇，包括16 171例患者。目前仍有文章在编辑、投稿过程中，相关研究也仍在进行。络病研究促进了络病学科和学会的发展，目前已在国外设立了络病学会。通络药物进入中华医学会、中国中西医结合学会等权威指南/共识11项。中医作为祖国传统医学，博大精深，络病研究先辈留下的用于临床疑难杂症诊疗理论体系是我们巨大的财富，我们一定要将它用好、传承好，使之造福人民、造福世界！