罗库溴铵的合成方法综述

顾光志，金炜华，潘建洪

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

0 前言

罗库溴铵（Rocuronium bromide，1），化学名为 1-[17β-乙酰氧基-3α-羟基-2β-（4-吗啉基）-5α-雄甾烷-16β-基]-1-（2-丙烯基） 吡咯烷溴化物，商品名为Esmeron，最早由荷兰欧加农（Organon）公司研发，1994年获批在英国、美国上市，并于2001年在中国上市。罗库溴铵是一种新型的非去极化甾醇肌松药，具有起效快[1]、体内无积聚、无组胺释放[2]、对心血管系统抑制作用弱及无类过敏反应等优势，其已成为替代琥珀胆碱的新型麻醉药物。在临床上，罗库溴铵被广泛应用于颅脑手术，眼科急诊手术及肾功能不全患者的麻醉等。由于罗库溴铵所具备的独特优势，近些年来，其合成方法得到了制药工作者的高度重视，研究者对罗库溴铵的合成工艺进行了重点研究并已取得了一定成果。本文综述了已报道的罗库溴铵及相关中间体的合成方法，并对其未来工艺改进方向做了简单展望。

图1

1 罗库溴铵的合成方法

1.1 合成路线（1）[3-5]

该方法以 17-乙酰氧基-2，16-二烯-5α-雄甾烷（2）为起始原料，在过氧酸条件下发生双环氧化反应得到环氧化物3。随后，对其C-17位上的酯基水解，并经吡咯烷环氧开环、羰基还原及吗啉开环得到中间体6，经进一步的17位羟基选择性乙酰化及与烯丙基溴的成盐反应，最终得到产物罗库溴铵。该工艺路线短、成本低、条件温和，是罗库溴铵产业化较常采用的方法之一。虽然路线（1）成功实现了罗库溴铵的合成并已应用于产业化，但其仍存在一定缺陷，研究者已对此作了一定改进。

1.1.1 环氧新方法

图2

原有工艺的环氧化反应往往都是通过过氧酸实现的，酸性强、用量大且反应时间较长。刘冬燕等[6]提出了一种新的2位及16位双键双环氧化的方法，运用过硫酸氢钾和酮或双氧水和酮组成的氧化剂体系氧化原料2，制得双环氧化物3（图3）。该环氧化体系具有反应速度快，产率高及成本低等特点。

图3

1.1.2 路易斯酸催化环氧开环

原工艺中吗啉开环反应时间长、收率低，金灿[7]等对路线（1）中的吗啉及吡咯烷开环反应进行了改进，采用路易斯酸 Yb（OTf）3（三氟甲磺酸镱）催化环氧开环，可以缩短反应时间，将由化合物3制备化合物7的收率提高至64%（图4）。

图4

1.1.3 17位羟基选择性乙酰化

路线（1）中17位羟基乙酰化反应存在的选择性问题，部分3位羟基也会同时乙酰化。张沪跃[8]等提出了一种改进的方法，在得到中间体5后，首先进行吗啉环氧开环并将3位羟基保护成苄醚形式，随后对17位羰基进行还原及乙酰化反应，并经过后续Pd/C脱苄基及成盐反应得到罗库溴铵（图5）。此方法可以有效避免3位羟基的乙酰化，提高产品纯度，但同时也增加了反应步骤，降低了原子经济性。

图5

1.2 合成路线（2）[9]

另一种主要的罗库溴铵合成路线如图6所示：以5α-雄甾-2-烯-17酮12作为起始原料，羰基邻位经CuBr2立体选择性溴代得到立体构型为α的溴代物13，再通过环氧化及吡咯烷亲核取代得到中间体5，经过后续的还原、吗啉环氧开环、乙酰化及成盐反应最终得到目标产物。

图6

该工艺中的化合物12是以廉价易得的表雄酮作为起始原料制备的。首先，表雄酮在碱性条件下与磺酰氯反应生成磺酰酯，然后通过碱性条件下的加热回流脱去磺酰基，制备得到化合物12[10]（图 7）。 此外，Chávez 等[11]运用一种新型的质子酸体系（通过将浓硫酸吸附于硅胶上），实现了由表雄酮直接一步法脱去羟基制备得到目标化合物（图 8）。

图7

图8

路线（2）中的吡咯烷取代反应往往存在选择性问题，除了16位取代反应外，2位环氧也会受到吡咯烷进攻从而生成双吡咯烷取代物，增加产物分离提纯难度，影响产品纯度。Wu等[12]对路线（2）作了一定改进，首先用HCOOH/H2O2体系对2位双键环氧化，接着通过吗啉环氧开环、溴代及吡咯烷取代得到中间体9，再经后续的还原、酰化及成盐反应可得到目标产物。该方法可以避免双吡咯烷取代物的生成，反应总收率达到57.8%。

图9

1.3 合成路线（3）[13]

和路线（2）相比，路线（3）的不同之处在于由12制备中间体14的方法不同。首先，化合物12与水合肼缩合成腙，并经NBS溴代得到17位溴代物19，再经过氧酸环氧化及自身重排得到中间体14（图10）。该方法也可用于制备罗库溴铵类衍生物，Tuba等运用此方法合成了一系列二氨基甾类化合物[14]。例如图11所示，以12为原料，运用相同的方法合成化合物20，再经N-甲基哌嗪开环、还原及哌啶开环可得到二氨基甾类化合物23（图 11）。

图10

图11

2 总结及展望

综上所述，三种罗库溴铵合成路线都存在着一定缺陷，例如路线（1）中吗啉开环反应时间长，吗啉与吡咯烷用量大等；路线（2）中溴代反应需要用到大量CuBr2，造成重金属污染严重、三废量大；路线（3）中反应步骤较多，且合成腙的反应需用到易爆试剂水合肼，存在生产安全隐患。

相比之下路线（1）环境污染小、操作简单，且已实现工业化生产，可以尝试对其反应路线进行进一步改进。下一步可以考虑从提高吗啉开环反应效率、降低吗啉及吡咯烷用量、提高吗啉及吡咯烷开环反应收率等角度优化现有工艺，提高总收率。