基于S-G滤波的超声造影分析参数灌注成像

王本刚 丁 红 彭诗云 许智婷 付甜甜 王文平

1(复旦大学附属中山医院超声科，上海 200032) 2(上海市影像医学研究所，上海 200032)

引言

超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)是使用微泡造影剂增强血流信号以提高超声显示微循环血流能力而进行的超声检查。在微泡进入血液循环后，可增强血液的回声强度和多普勒信号强度，并释放非线性谐波信号；目前临床常用低机械指数实时动态谐波造影成像技术，可敏感地显示微细血管血流灌注情况，有助于提高超声判断肿瘤内血流灌注的准确性和可信性。

超声造影定量分析技术是通过解读符合医学数字成像和通信(Digital Imaging and Communications in Medicine, DICOM)国际标准的原始超声造影动态图像，从灌注序列图像中提取感兴趣区(region of interest, ROI)内平均灌注强度随时间变化的整个过程，即时间-强度曲线(time-intensity curve, TIC)，并进行拟合分析计算，得到反映该区域造影剂灌注过程的多个定量参数，如开始增强时间(arrival time, AT)、达峰时间(time to peak, TTP)、达峰强度(peak intensity, PI)、曲线下面积(area under curve, AUC)等[1-4]。通过客观的参数分析，减少常规判断造影结果的主观性，用于不同疾病超声造影定量灌注的血流动力学特征研究[2-3]。

对于实时动态的超声造影灌注影像，Lueck等于2008年提出因子分析法灌注成像用于超声造影灌注定量分析[5]，以及基于顶点搜寻的替代-近似算法的因子分析法的研究报道[6-7]，可实现自由呼吸运动下超声造影灌注曲线分析。然而，上述超声造影分析方法是将ROI内的数据假设为均质的，TIC是对整个感兴趣区域计算平均造影强度，然后再获取灌注参数，这样做至少存在以下缺陷：因分析区域内部的灌注强度多不均匀，常见不规则的坏死区，或呈蜂窝状增强等，导致该方法的分析结果不完全准确；在评价肿瘤治疗效果方面，无法获得局部的坏死和存活区域，不利于进一步的追加治疗；ROI的选择和确定一般由操作者肉眼观测DICOM图像和经验判断，具有一定的个人主观性。因此，需要对ROI区域进行像素级别分析，并给出像素级造影参数的彩色编码显示。

为了能够进一步研究ROI区域内像素级别造影灌注的情况，笔者提出一种对ROI区域内主要灌注参数进行像素级别快速分析并给出造影参数的彩色编码显示的方法。像素级别的动态分析和曲线拟合需要大量的运算速度和时间，按照以往造影分析的方法进行先逐点拟合再编码是不可取的。另外，纯粹的像素点分析也无法克服噪声和机器误差的影响，会使拟合离散。Savitzky-Golay(S-G)滤波理论最初由Savitzky和Golay于1964年提出[8]，之后被广泛地运用于数据流平滑除噪，是一种在时域内基于局域多项式、通过移动窗口利用最小二乘法拟合的滤波方法[9-11]，但目前尚无用于超声造影动态数据分析的探索性研究报道。为解决大规模超声造影动态图像分析的速度和时间问题，本研究基于S-G滤波器提出了一种快速分析的改进方法，在不改变原始信号的特征下，能够有效保持像素级别时间强度曲线的形状和宽度，获得有效的灌注分析参数，从而完成超声造影像素级别的快速彩色编码，并进行临床病例的初步验证。

1 方法

1.1 改进的S-G滤波参数灌注模型和彩色编码

1.1.1像素点的时间强度曲线

图1 像素点的时间强度曲线。(a) 超声造影图像感兴趣区(ROI)；(b) 该ROI的TIC曲线Fig.1 Time intensity curve (TIC) of pixel Point. (a) Contrast-enhanced imaging and the region of interest (ROI); (b) Time-intensity curve of the ROI.

为了获得ROI内每个像素点的参数，首先要获得每一个点随时间变化的造影时间强度曲线。对于ROI内的某一个像素点，计算第一帧在某像素点邻域的平均灰度值，然后转换成造影强度，通过计算其他所有帧的该点造影强度，然后根据DICOM图像的帧间隔时间，就可以获得动态图像随时间变化的造影强度，这就构成了该像素点的时间-强度曲线。由于常规超声仪器的机器误差和噪声的影响，像素点的分析非常离散。在此情况下，对每帧图像进行高斯滤波，然后再获取时间强度曲线。图1(a)是超声造影图像数据，细白线显示了要分析的区域，在图1(b)给出(463，183)这个像素点的TIC曲线。

1.1.2像素点的时间强度曲线分析

从图1可以看出，由于像素点的随机离散性，为了获得分析参数，需要对原始时间-强度曲线进行拟合分析，显然这个数据量非常大，而且采用拟合方程逐点分析也不可能。需要寻找一个快速的方法能够应用于所有的像素点，在对造影强度进行分析的同时，可以确保造影强度增强的形态和趋势不变。对时域内基于局域多项式最小二乘法拟合的S-G滤波器[9]，采用一个平移窗口(Nr代表当前点右侧的数目，Nl代表左侧点的数目，该平移窗口的大小为Nr+Nl+1)，然后利用窗口里面的像素点进行回归分析。将此活动窗口中的Nr+Nl+1个点拟合成一个多项式，然后求得多项式在当前点的值，即为分析值。当窗口移动到下一个点时，再进行新的拟合分析，以获得整个S-G分析曲线，这大大提升了拟合分析的速度。

为了保持曲线的形态和极值点，改用高阶多项式(2阶或4阶)进行拟合，每个点gi用本身某些临近点的组合fi代替，有

(1)

在该点对值g-Nl,…,gNr,拟合一个M阶的多项式a0+a1i+…+aMiM，那么f0就是i=0时多项式的值。

设A代表多项式矩阵，其

Aij=ij(i=-Nl,…,Nr；j=0,…，M)

(2)

向量ai以向量gi表示的正规方程以矩阵形式给出

(AT·A)·a=AT·g

(3)

则

a=(AT·A)-1·(AT·g)

(4)

当单位向量代换时，所得到的系数就是相应的系数，即

(5)

在图2中给出了基于S-G滤波器对像素点的时间强度分析曲线，红色曲线为拟合分析曲线。在上述拟合中，采用了Nr=16，Nl=16，M=2阶多项式分析获得的结果。根据定义，就得到了该像素的分析参数值TTP、PI和AT等。

图2 基于S-G滤波器的拟合分析曲线Fig.2 Fitting curve based on S-G Filter

1.1.3参数的彩色编码和改进处理

通过上面的步骤，获得了ROI内的所有像素点的参数值。下面给出彩色编码的一般过程：设彩色编码一共N阶。将获得的所有I值计算最大值Imax和最小值Imin，并计算两者的差值V，然后对某个点的I值，它的编码序列为

j=N(I-Imin)/V(j取整数)

(6)

为了突出感兴趣的区域，具体编码为低的值采用蓝色，高的值为红色。采用蓝-绿、 黄-红渐变编码，一共512阶。下面以参数PI为例，说明计算的过程。将获得的所有PI 值，计算最大值Imax和最小值Imin，然后对某个点的强度I值，根据传递函数获取它的编码H(x,y)。传递函数H(x,y)建立RGB 三基色与达峰强度间的映射关系，然后再和ROI外的其他区域合成为彩色图像，从而达到彩色编码显示的目的。

下面采用蓝-绿-黄-红线性渐变编码，传递函数H(x,y)表示为

(7)

式中，Imin为当前ROI最小的达峰强度，Imax为最大的达峰强度，I为当前的峰值强度，RGB(R,G,B)为三色渐变编码，(x,y)代表ROI中的像素。

通过计算，就得到所有点的彩色编码。对区域内所有的像素进行编码后，在原来的造影图像上进行叠加，就得到了PI的彩色编码图。同样，也可以获得另外的参数。

本研究对获取的超声造影数据显示关键帧数据，利用鼠标勾勒选定ROI，再对获得的ROI内每个数据点的数据进行分析，然后编码获得其成像图。为了突出显示感兴趣区和便于观察，其中AUC和PI采用最大值红色编码进行改进处理，时间值TTP和MTT 采用最小值红色编码进行处理。图3显示正常肝脏中含有动脉和门脉造影参数灌注成像图，包含AUC、PI和TTP等典型参数。图中直观地显示了肝内门静脉及肝动脉分支、肝实质的血流灌注特征，包括肝内血管灌注参数AUC、PI和TTP，均明显高于肝实质，但感兴趣区内的灌注强度和灌注时相均为多种色彩的混合，直观而形象地说明了ROI内灌注的不均质特征。

图3 肝脏超声造影灌注参数成像。(a)肝内血管及肝实质造影；(b) AUC成像；(c) PI成像；(d) TTP成像Fig.3 Parameters perfusion imaging of liver. (a) Contrast-enhanced imaging of intrahepatic vessels and liver parenchyma; (b) AUC perfusion imaging; (c) PI perfusion Imaging; (d) TTP perfusion Imaging

1.2 病例资料

选择来自复旦大学附属中山医院的15例肝细胞癌(hepatocellular carcinomas, HCC)的超声造影数据，年龄为27～65岁，均为手术病理证实。超声造影信号获取方法：使用Philips iU22超声成像系统，C5-1凸阵探头，频率2～4 MHz。常规超声选择确定最适宜观察的切面，用20G针于肘前静脉团注入2.4 mL造影剂声诺维(SonoVue; Bracco, Milan, Italy)，随后快速注射5 mL生理盐水。动态观察肝实质及病灶的增强表现，录制至少150 s的动态图像，并以DICOM格式存档、输出，进行脱机定量分析。

首先根据图像的活动度设定运动矫正值及矫正强度，由软件自动完成矫正后，在肉眼观察到病灶动脉期增强程度最高的一帧图像上选择整个病灶为ROI，同时选择与病灶同样深度的周围肝实质绘制ROI，避开伪影、大血管等结构，然后由软件自动拟合获得TIC曲线及反映灌注时间和强度的各项灌注参数：AT、TTP、PI、EI、PT、a2(下降斜率)、a3(上升斜率)、AUC、平均渡越时间(mean transit time, MTT)，选取拟合度指数大于0.60的TIC参数。由3位研究者分别进行定量分析，采用双向方差分析和组内相关系数(intraclass correlation coefficient, ICC)，以比较不同研究者之间结果的差异。

图4 肝细胞癌超声造影参数灌注成像。(a) 肝细胞癌超声造影(左)及肿瘤灌注TIC曲线(右)；(b) AUC成像；(c) PI成像；(d) TTP成像Fig.4 Parameters perfusion imaging of hepatocellular carcinoma on contrast-enhanced ultrasound. (a) Contrast-enhanced ultrasound image (left) and time intensity curve (right) of hepatocellular carcinoma; (b) AUC perfusion imaging; (c) PI perfusion imaging; (d) PI perfusion imaging

2 结果

15例HCC病灶与周围肝实质的超声造影血流动力学参数均成功获得，即拟合度指数大于0.60。图4显示了HCC超声造影不同灌注参数的彩色编码。

为评估该软件定量分析方法的稳定性，比较了3位研究者分别对15个HCC病灶的分析结果(见表1)。经统计，所有参数的ICC>0.80。

表1SGCQ软件定量分析的稳定性评估

Tab.1ThestabilitytestofperfusionanalysisbasedonS-Gfilter

参数研究者1研究者2研究者3ICCa20.09±0.040.09±0.050.10±0.040.86a36.51±3.876.30±3.646.71±3.120.90AUC1989±8032003±7651869±7690.80MTT43.68±5.2143.52±4.9244.25±4.470.93PT20.04±12.4420.54±11.7519.10±12.610.83EI184.2±56.6185.5±56.3183.1±53.40.94

3 讨论和结论

超声造影检查简便安全，在肝肿瘤诊断和治疗方面已在临床上推广，并得到了临床医师的认可和好评，具有很高的临床价值[12-13]。诸多研究报道认为，超声造影诊断肝肿瘤的敏感性和准确性可与增强CT相媲美，并可用于肝癌非手术治疗后的疗效评估[12-16]。然而，早期的超声造影鉴别诊断肝肿瘤和评估疗效都是通过肉眼观察肝肿瘤与周围肝实质灌注增强和廓清的时相及相对强度来判断的，具有一定的主观性和粗略性[12-16]。对于灌注差别较小的肿瘤及其治疗早期的疗效变化，肉眼很难辨别其微小差别，故不能准确判断肿瘤的治疗效果[17]。随着近年来肿瘤微创治疗和带瘤生存概念在临床上的推广应用，及时、准确且无创地判断肿瘤非手术治疗后的疗效具有极大的临床意义[18-20]。以往的超声造影定量分析都是假设感兴趣区(ROI)内的灌注是均质的，定量分析时首先计算ROI内的平均造影强度，再获取灌注参数[18-20]。但是，临床实践中肿瘤内部血流灌注通常并不均匀，肿瘤治疗后的反应亦是不均匀的，故以往的超声造影定量分析软件不能客观精确地反映肿瘤治疗后的疗效。

在临床研究中使用不同的定量分析方法，需要在超声造影的原始大数据中获取具有临床意义的定量分析参数，可行性和准确性是需要强调的。基于S-G滤波理论分析的最大特点是：在滤噪平滑的同时确保信号的主瓣宽度，不会降低信号的输出分辨率，保持时间强度曲线的形状和宽度，即确保在提高信号输出质量的同时不改变原始信号的特征[8-11]。本研究采用S-G滤波器对超声造影原始数据进行平滑除噪和逻辑识别，获得灌注成像系列参数，继而进行像素级彩色编码显示，实现数秒钟内完成对几万个像素点分析的目标，并在造影强度分析的同时确保肿瘤灌注增强的形态和趋势不变。针对ROI区域非均质的情况，结合参数的彩色编码，可以获得并直观显示局部的坏死和存活区域等非均质区域，分析不同肿瘤区域的灌注特征，与以往的分析方法相比[7, 9, 11]，有利于进一步精确地追加治疗。ROI的选择和确定由操作者主观经验判断变为彩色编码客观判断，提高了分析的准确性和结果显示的直观性。15例肝细胞癌患者的超声造影动态影像定量分析结果显示，该分析软件能够分析获得反映肝癌病灶灌注时间和强度的多个灌注参数，如AT、TTP、PI、EI、PT、a2、a3、AUC、MTT等，从数量上客观反映肝细胞癌病灶的灌注和廓清过程；同时能获得超声造影不同灌注参数的彩色编码图，形象而直观。另外，本研究比较了3位研究者对同一肿瘤的分析结果，经统计所有参数的ICC均大于0.80，提示该分析方法具有较高的稳定性。该方法在速度和时间方面采用统一的模型曲线，只需计算一次系数，对所有像素点采用统一的分析模型，使数据具有可比性，并保持时间强度曲线的形状和极值点，信息量大，准确性高，分析速度快，且克服了人为选择ROI的粗略和不足。

总之，本研究给出一种基于S-G滤波的造影定量分析参数编码的方法：首先获取像素点的时间强度曲线，再使用快速的S-G滤波拟合获得灌注参数，然后进行彩色编码，最后获得肝脏超声造影各项参数的灌注成像，从而准确量化和直观显示超声造影的灌注成像参数。