免疫球蛋白对复杂型热性惊厥患儿血淋巴细胞亚群的影响

周小琳 曾小梅 李栋方 李平甘 罗向阳

热性惊厥(febrile seizures，FS )是小儿常见急症之一，多见于6个月～5岁的儿童，分为单纯型热性惊厥（simple febrile seizures，SFS）和复杂型热性惊厥（complex febrile seizures，CFS），大多数预后良好[1]。热性惊厥的发病原因尚不完全清楚，但是与年龄、神经系统发育不成熟、感染、遗传易感性、免疫功能紊乱相关[2]。目前热性惊厥的治疗方法一般为退热和止痉等对症治疗，某些病例使用抗惊厥的药物预防复发，但用药过程中仍有复发的可能，临床疗效并不十分理想，同时抗惊厥药物会损害小儿认知功能。本实验分析复杂型热性惊厥患儿的外周血淋巴细胞免疫功能，探讨免疫球蛋白对复杂型热性惊厥的免疫调节功能及临床疗效。

1 材料与方法

1.1 一般资料 病例组32例复杂型热性惊厥患儿选自2014年1月～2016年10月就诊于我院儿科的患儿，其中男18例，女14例，年龄9个月～6岁。所有入组患儿均符合复杂型热性惊厥诊断标准[3]：在上呼吸道感染或其他传染病的初期，体温在38℃以上时突然出现惊厥，排除颅内感染和其他导致惊厥的器质性或代谢性异常，既往无非热性惊厥史，并具有以下特点中的1条及以上：①发作持续时间长；②局灶性发作；③一次病程中有反复发作。对照组选自我院体检中心的健康儿童29例，男16例，女13例，年龄1～7岁，近期均无感染史、无自身免疫性疾病史和其他疾病史，测定其免疫指标，其中年龄和性别构成比例与病例组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 本实验方案经医院医学伦理委员会审核通过，病例组所有患儿家属均知情同意并签署免疫球蛋白使用同意书。病例组32例患儿在常规治疗（止痉、退热、抗感染等）的基础上加用免疫球蛋白治疗，静脉输注，400mg·kg-1·d-1×5d，总量 2g/kg。对照组患儿只需抽血1次查外周血淋巴细胞亚群指标，并与病例组治疗前相应指标比较，病例组患儿分别于治疗前及治疗结束后，清晨空腹抽静脉血2ml，CD19+B、CD20+B、CD4+T、CD8+T等外周血淋巴细胞亚群指标采用FACSCalibur型流式细胞仪(美国BD公司)检测，CD4+/CD8+比值由CD4+T、CD8+T细胞检测值计算所得。病例组所有患儿均在治疗结束后临床随访1年，观察患儿在发热时热性惊厥发作情况。

1.3 临床疗效判定 显效为1年中发热3次以上但未出现抽搐，有效为1年中发热2次但未出现抽搐，无效为出现1次发热且伴抽搐。

1.4 统计学方法 所有实验数据处理采用SPSS 21.0软件分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，病例组患儿治疗前后采用配对样本t检验，病例组与对照组的比较采用独立样本t检验。计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 免疫球蛋白治疗复杂型热性惊厥的临床疗效病例组治疗后随访1年，显效15例，有效14例，总有效率达90.63%。

2.2 两组治疗前外周血淋巴细胞亚群表达水平比较 与对照组比较，病例组患儿治疗前CD19+B、CD20+B 淋巴细胞比例明显升高（P＜0.05），CD4+T、CD4+/CD8+比例明显降低（P＜0.05），CD8+T 淋巴细胞比例明显升高（P＜0.05），见表 1。

2.3 病例组治疗前后外周血淋巴细胞亚群表达水平比较 病例组患儿在免疫球蛋白治疗后CD19+B、CD20+B淋巴细胞比例明显降低，CD4+T、CD4+/CD8+比例明显升高，CD8+T比例明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表1 两组治疗前外周血淋巴细胞亚群表达水平比较（±s）

表1 两组治疗前外周血淋巴细胞亚群表达水平比较（±s）

组别 例数 CD19+B CD20+B CD4+T CD8+T CD4+/CD8+对照组 29 15.57±2.63 15.48±2.38 33.86±5.27 22.42±6.02 1.61±0.52病例组 32 32.30±5.23 31.57±5.53 26.07±3.11 35.78±4.25 0.74±0.14 t 15.52 14.50 7.10 10.08 9.18 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

表2 病例组治疗前后外周血淋巴细胞亚群表达水平比较（±s）

表2 病例组治疗前后外周血淋巴细胞亚群表达水平比较（±s）

时间 例数 CD19+B CD20+B CD4+T CD8+T CD4+/CD8+治疗前 29 32.30±5.23 31.57±5.53 26.07±3.11 35.78±4.25 0.74±0.14治疗后 32 20.21±2.92 18.81±1.72 32.26±2.44 24.03±3.59 1.51±0.26 t 18.33 17.89 13.86 17.49 19.68 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

3 讨论

FS是儿童常见的一种惊厥性疾病，由呼吸道感染等疾病引起发热从而导致惊厥的发生，发病率为2%～5%。虽然FS患儿一般预后良好，但长期反复性FS发作对儿童神经系统发育有一定危害，增加癫痫发病率。目前复杂型FS发病机制尚未完全清楚，但国内外许多学者认为免疫功能紊乱在其中起重要作用。有研究发现，复杂型FS患儿体液免疫指标IgG、IgA降低，机体抵抗力下降，这可能导致复杂型FS患儿反复呼吸道感染引起发热，从而诱发惊厥发作[4，5]。细胞免疫功能紊乱也参与了FS患儿的发病过程，有报道FS患儿外周血T淋巴细胞CD4+T、CD4+/CD8+比例降低，CD8+T细胞比例升高[6]。外周血T淋巴细胞是机体重要的免疫细胞，其中CD4+T细胞可以释放多种细胞因子参与免疫反应，CD8+T细胞作为抑制性T淋巴细胞，有特异性杀伤靶细胞的功能，在感染、损伤等情况下发挥保护机体的作用[7，8]。CD4+T细胞比例下降说明T免疫细胞功能受抑制，而CD8+T淋巴细胞比例上升说明免疫反应亢进，最终导致机体免疫紊乱而致病。本实验亦发现复杂型热性惊厥患儿存在T淋巴细胞免疫功能紊乱，这与以往学者研究热性惊厥T淋巴细胞亚群改变的结果相符。目前关于热性惊厥患儿外周血B淋巴细胞亚群改变的研究较少，本研究除了发现复杂型FS患儿存在外周血T淋巴细胞亚群紊乱之外，还发现复杂型FS患儿存在B淋巴细胞亚群水平异常。我们发现，复杂型FS患儿治疗前CD19+B、CD20+B淋巴细胞比例明显升高，说明机体B淋巴细胞功能紊乱。结合既往学者研究及本实验结果，复杂型FS患儿同时存在体液免疫，T、B淋巴细胞免疫紊乱，可能是三者共同作用导致复杂型FS反复发作。由此可见，检测外周血免疫指标可以作为观察复杂型FS患儿病情变化的一个可行手段。

免疫球蛋白是一种免疫调节剂，有文献发现免疫球蛋白治疗癫痫等抽搐性疾病有一定效果[8,9]，但免疫球蛋白通过何种机制发挥抑制抽搐发作尚未明了。本研究使用大剂量免疫球蛋白（2g/kg）治疗复杂型FS，治疗后随访1年发现临床有效率达90.62%，不良反应少，耐受性良好。免疫球蛋白治疗后，T淋巴细胞亚群指标CD4+T、CD4+/CD8+比例升高、CD8+T比例降低，同时B淋巴细胞亚群CD19+B、CD20+B细胞比例较治疗前明显降低，说明大剂量免疫球蛋白对B淋巴细胞及T淋巴细胞均有良好的调节作用。丙种球蛋白治疗复杂型FS效果确切，有可能是通过抑制体内过度活化的细胞免疫功能控制惊厥反复发作。有报道免疫球蛋白可以通过保护神经元、降低神经元死亡率[10]，复杂型FS反复发热时惊厥发作，有可能导致脑神经损伤，对于合并外周血淋巴细胞亚群免疫功能紊乱的FS患儿，可以考虑使用大剂量免疫球蛋白治疗。

综上所述，复杂型FS患儿机体内同时存在T、B淋巴细胞免疫功能紊乱，但淋巴细胞免疫功能状态通过何种机制参与患儿的疾病过程仍需进一步研究。免疫球蛋白应用于复杂型FS患儿疗效确切，副作用少，不失为临床治疗的一个较好选择。目前免疫球蛋白应用于FS患儿治疗仍未达成共识，且免疫球蛋白属于血制品，价格昂贵，有一定风险，临床大规模应用还存在一定困难。本研究为免疫球蛋白应用于复杂型FS患儿提供了实验室理论依据，对临床用药有一定指导意义。