隔物灸干预原发性痛经临床疗效的Meta分析❋

吕晓东，刘勇明，庞立健，刘 创，刘妍彤，王斯涵，石 岩

(1.辽宁中医药大学，沈阳 110032；2.辽宁中医药大学附属医院，沈阳 110847)

原发性痛经(primary dysmenorrhea，PD)是指女性在行经期间或月经前后出现的下腹部坠胀疼痛并伴有乳房胀痛、腰骶酸痛、泛恶呕吐、面色苍白、四肢厥逆、冷汗淋漓等症状，随月经周期而发，但无生殖系统器质性病变[1]，中医称之为“经行腹痛”“痛经”。调查显示，我国青少年痛经的发生与喜食冷饮、负性心理、月经不调、熬夜或睡眠欠佳等均有密切关系[2]。当前治疗痛经的方法较多[3]，中医外治法以其起效迅速、范围广泛、安全有效、直达病处、药效持久等治疗优势广泛应用于原发性痛经的治疗[4]，目前关于此类研究较多，本研究即对隔物灸干预原发性痛经的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)文献进行了系统分析，以期为PD患者及临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索PubMed、CBM、CNKI、VIP、WANFANG DATA数据库中公开发表的学术论文，检索日期截止于2016年7月11日，语种不限。

1.2 纳入和排除标准

根据PICO原则，纳入隔物灸干预PD的临床随机对照试验，文献中提及明确的诊断标准与疗效评定标准。其中观察组为单纯隔物灸治疗，对照组采用中药或西药治疗，干预时限至少为3个月经周期。结局指标判定时需有明确的疗效评定标准，以临床疗效、痛经症状积分、不良反应发生情况、血PGF2α/PGE2含量、血ET-1/NO含量作为结局指标。考虑隔物灸研究的特殊性，对是否设盲不作特殊要求。对于综述、专家经验报道、个案报道、动物实验或未设对照组，或观察组给予联合其他疗法干预，对照组给予其他中医外治法干预或未经证实有效或非常规药物疗法的随机对照试验予以排除。

1.3 文献检索策略

计算机检索公开发表的关于隔物灸治疗原发性痛经的随机对照试验，以“痛经”“间接灸”“隔物灸”“隔药灸”为中文检索词，以“dysmenorrhea、menorrhalgia”“indirect moxibustion、herbs-partition moxibusition”为英文检索词，采取题名、主题词等字段组合的方法进行检索。

表1 纳入文献基本情况

注:T=观察组，C=对照组；干预/随访时间中，M为月或月经周期；诊断标准：①中药新药临床研究指导原则；②中医病证诊断疗效标准；③中医妇科学；④妇产科学；⑤妇科疾病诊断标准；⑥最新国内外疾病诊疗标准。结局指标：①临床疗效；②痛经症状积分；③不良反应发生情况；④血PGF2α含量；⑤血PGE2含量；⑥血ET-1/NO含量。结局判定指标：①中药新药临床研究指导原则；②中医病证诊断疗效标准

1.4 文献提取

由2名评价员依据文献的纳入和排除标准，筛选出可能符合的文献，意见一致者纳入，有分歧者通过第三方决定其是否纳入。

1.5 质量评价

根据Cochrane Handbook 5.1 质量评价标准评估偏倚风险以及改良Jadad量表[5]评价纳入文献方法学质量。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3 软件进行统计分析，计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)或相对比值(odds ratio,0R)，连续性资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)或标准化均数差(standardized mean difference,SMD)，计算95%可信区间(95% confidence interval,95%)。采用χ2检验方法对各纳入文献的结果进行异质性检验，采用“倒漏斗图”分析所纳入研究资料的分布状态，判断是否存在发表性偏倚[6]。

2 结果

2.1 文献检索结果

图1显示，初步检出217篇文献，其中中文文献206篇，英文文献11篇，剔除重复文献82篇，最终纳入文献13篇，根据PRISMA声明[7]要求制定文献筛选流程图如下。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本情况

表1显示，本研究共纳入文献13篇，均为RCT试验。共纳入1524例患者，观察组775例，给予单纯隔物灸治疗；对照组749例，给予中药或西药治疗方案，治疗疗程为3个月经周期。比较研究观察组和对照组的基线特征显示，13个研究一般资料的基线相似性较好，具有可比性。

2.3 纳入文献质量评价

表2图2显示，采用改良Jadad量表对纳入的13篇原始研究进行评价，其中5分文献1篇，4分文献1篇，3分文献5篇，2分文献6篇，高质量文献共计2篇，低质量文献共计11篇。

表2 纳入文献质量评价

图2 纳入文献偏倚风险结果总结

图3 PD患者临床疗效meta分析

图4 PD患者临床疗效敏感性分析

图5 PD患者痛经症状积分meta分析

图6 PD患者痛经症状积分敏感性分析

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效(总有效率) 图3、4显示，所纳入的13个RCTs均报道了隔物灸治疗PD的总有效率，共包括1524例患者，其中有5个RCTs给予西药治疗，8个RCTs给予中药治疗，根据是否对PD行不同治疗进行亚组分析。结果显示，隔物灸组治疗PD的总有效率高于中药、西药对照组，差异有统计学意义[RR=1.11，95%CI(1.07,1.15)，P=0.007；RR=1.19，95%CI(1.10,1.28)，P=0.76]。对中药组分析发现，张欣等[11]研究对象全部为在校大学生，与其他研究存在显著临床异质性。剔除上述1篇文献行隔物灸治疗PD总有效率的敏感性分析，结果显示各研究间具有较好的同质性(P=0.41，I2=4%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示隔物灸治疗PD的临床疗效明显高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.14，95%CI(1.10,1.18)，P<0.00001]。

2.4.2 痛经症状积分 图5、6显示，所纳入的13个 RCTs有7个研究评价痛经症状积分，进行Meta分析结果显示，痛经症状积分合成结果间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=86%)。对7个RCTs全面分析发现，雷海燕等[15]关于痛经不同程度的记录与症状积分存在显著统计学异质性，剔除上述1篇文献行隔物灸治疗PD痛经症状积分的敏感性分析，结果显示各研究间具有较好的同质性(P=0.29，I2=19%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示隔物灸治疗PD的痛经症状积分明显低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-1.16，95%CI(-1.46,-0.87)，P<0.00001]。

2.4.3 不良反应发生情况 图7显示，所纳入的13个RCTs有4个研究提及不良反应发生情况，其中2个研究结果显示，研究过程中未见不良反应；2个研究结果显示，观察组未见不良反应，对照组出现恶心、呕吐、腹痛、头晕头痛等症状。Meta分析结果显示，隔药灸治疗PD不良反应发生情况的合成结果间具有较好的同质性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示隔物灸治疗PD的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.01，95%CI(0.00,0.11)，P<0.0001]。

图7 PD患者不良反应发生情况Meta分析

图8 PD患者血PGF2α含量变化Meta分析

图9 PD患者血PGE2含量变化Meta分析

2.4.4 血PGF2α含量 图8显示，所纳入的13个RCTs有3个研究报告了隔物灸治疗后，PD患者血前列腺素F2α(prostaglandins F2α,PGF2α)的含量变化，共包括366例患者。由于李新华[13]、葛建军等[19]给予pg/mL单位进行测量，李文丽[20]给予pmol/L单位进行测量，进行Meta分析时采用SMD作为指标。对于血PGF2α含量变化，各研究间存在显著统计学异质性(P<0.00001，I2=98%)，采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示各组患者血PGF2α含量变化比较差异无统计学意义[SMD=0.30，95%CI(-1.31,1.91)，P=0.71]，故采用描述性分析。

2.4.5 血PGE2含量 图9显示，所纳入的13个RCTs有2个研究报告了隔物灸治疗后，PD患者血前列腺素E2(prostaglandins E2,PGE2)的含量变化，共包括286例患者。由于李新华[13]给予pg/mL单位进行测量，李文丽[20]给予pmol/L单位进行测量，行Meta分析时采用SMD作为指标。对于血PGE2含量变化，各研究间存在显著统计学异质性(P=0.0002，I2=93%)。采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示各组患者血PGE2含量变化比较差异无统计学意义[SMD=-0.22，95%CI(-1.18,-0.74)，P=0.66]，故采用描述性分析。

2.4.6 血ET-1含量 图10显示，所纳入的13个RCTs有2个研究报告了隔物灸治疗后，PD患者血内皮素-1(endothelin-1,ET-1)的含量变化，共包括286例患者。对于血ET-1含量变化，各研究间存在显著统计学异质性(P=0.10，I2=64%)，采用随机效应模型进行 Meta 分析，结果显示各组患者血ET-1含量变化比较差异有统计学意义[WMD=-8.52，95%CI(-16.18,-0.85)，P=0.03]。

2.4.7 血NO含量 图11显示，所纳入的13个RCTs有2个研究报告了隔物灸治疗后，PD患者血一氧化氮 (nitric oxide,NO)的含量变化，共包括286例患者。对于血NO含量变化，各研究间具有较好的同质性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示各组患者血NO含量变化比较差异无统计学意义[WMD=0.98，95%CI(0.11,1.86)，P=0.03]。

图10 PD患者血ET-1含量变化的Meta分析

图11 PD患者血NO含量变化Meta分析

2.5 发表偏倚评估

图12显示，13篇文献的发表性偏倚检验结果表明漏斗图基本对称，其中1篇文献[11]数据落在漏斗图之外，采用敏感性分析，剔除漏斗图上位于漏斗之外的研究[11]，结果显示具有统计学异质性，分析发现此篇的研究对象全部为在校大学生，与其他研究存在临床异质性(剔除后效应合并值为1.14[1.10,1.18]，原来为1.13[1.09,1.17]。

3 讨论

隔物灸首载于葛洪《肘后备急方》，属艾灸疗法，不仅具有艾灸温经散寒、扶阳固脱、消瘀散结、防病保健的功效，又因所选药物的不同凸显中医特色，临床上应用广泛[21]。

本研究结果显示，隔物灸治疗 PD的总有效率、缓解患者疼痛症状及降低不良反应发生情况均优于对照组。有13个RCTs研究了隔物灸治疗PD的临床疗效，其中1个RCT存在临床异质性，最终纳入定量合成分析文献12篇，且文献质量较低。基于文献质量偏低和实施药物、材料的不同，以及各研究对照组用药的不同，故结论应慎重应用。有7个RCTs报道了隔物灸治疗前后PD患者痛经症状积分情况，其中1个RCT存在统计学异质性，对于隔物灸在缓解PD患者痛经症状方面仍需多中心、大样本、正确实施盲法的研究予以证实。有4个RCTs报道了隔物灸治疗PD患者前后的不良反应，对于不良反应的Meta评价纳入标准包括RCT以及非对照研究，故结论应用亦需慎重。

原发性痛经的发病机制迄今仍未完全阐明，然而已有研究表明，前列腺素可调控子宫平滑肌的收缩和舒张，被认为是痛经形成的根本机制[6]，血PGF2α含量与患者疼痛程度呈正相关，血PGE2含量与患者疼痛程度呈负相关，有效降低血PGF2α/PGE2比值则能使疼痛程度得以缓解[22]。本次研究纳入的RCTs中均显示，隔物灸能有效降低PGF2α浓度，升高PGE2浓度，Meta分析结果显示血PGF2α含量变化比较差异无统计学意义，血PGE2含量变化差异有统计学意义。此外现代医学认为，PD的发生与体内 ET-1、NO的含量变化密切相关[23]。ET-1是子宫血管的强烈收缩剂，NO参与外周及中枢水平的痛觉调适，对于子宫血管张力和血流量中二者发挥了协调作用。本次研究纳入的2个RCTs中，均显示隔物灸能有效降低ET-1浓度，升高NO浓度。Meta分析结果显示，血ET-1/NO含量变化比较差异无统计学意义。关于隔物灸有效调节PD患者的PGF2α/PGE2、ET-1/NO含量变化，仍有待开展多中心、大样本的研究。

本研究尚存在一定的局限性，一是纳入原始研究文献方法学质量评价普遍偏低，对于随机方法、分配隐藏、病例脱落原因无确切说明，治疗方案选择盲法较难实现；二是RCTs样本含量较小，缺乏多中心、大样本的协作性研究；三是缺乏灰色文献以及未能获取尚未发表的研究；四是缺乏外文文献研究，国外数据库未对SCI、EMbase、Springer及Science director等权威数据库进行检索，存在检索不全面的风险；五是缺乏远期随访，未对PD患者生活质量进行评价。

4 结语

中医学认为，PD尽管其症状繁杂、病因各异，但其病机无外乎实属“不通则痛”，虚属“不荣则痛”，隔物灸可有效改善PD患者的疼痛症状。本研究按照循证医学的原则与方法进行评价分析，证实了隔物灸对PD的有效性。由于本研究纳入的文献质量及数量有限，会影响到系统评价结论的强度，因此期待更多大样本、多中心、高质量的随机对照试验对结论进行证实[24]。此外，有必要进一步评价隔物灸对PD患者生活质量的影响。