布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入治疗围术期尘肺病的临床研究

麦子健 袁丽玲 赵健

[摘要] 目的 探討布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入治疗围术期尘肺病的临床效果。 方法 选择广州医科大学附属广州第十二人民医院2014年1月～2017年2月收治的139例尘肺病患者，按随机数字表法将其分为对照组（69例）和治疗组（70例）。两组患者均于全身静脉复合麻醉后给予大容量全肺灌洗（WLL）治疗，治疗组在术前3 d到术后3 d期间在WLL基础上均给予布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入治疗。比较两组治疗前3 d和治疗后7 d的临床症状综合评分、肺功能指标和血气指标、痰液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）水平，记录并比较两组患者治疗过程中不良反应的发生情况。 结果 两组治疗后临床症状综合评分明显低于治疗前，用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）均明显大于治疗前，且治疗组治疗后临床症状综合评分、FVC、FEV1变化明显优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后血氧分压（PaO2）明显大于治疗前，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）明显小于治疗前，且治疗组治疗后PaO2、PaCO2变化明显优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组治疗后痰液中TNF-α、IL-1水平均明显低于治疗前，且治疗组治疗后痰液中TNF-α、IL-1水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗过程中，治疗组低氧血症、气道痉挛、气道压增高等不良反应的发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入辅助治疗给予WLL的尘肺病患者，能够提高WLL的疗效，缓解临床症状，改善患者肺功能和PaO2，降低痰液中炎症因子水平，减轻不良反应的发生，值得在临床上推广应用。

[关键词] 布地奈德；复方异丙托溴铵；大容量全肺灌洗；尘肺病；疗效

[中图分类号] R135.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）05（b）-0097-05

Clinical research of aerosol inhalation of Budesnide combined with Compound Ipratropium Bromide in the treatment of patients with perioperative pneumoconiosis

MAI Zijian1 YUAN Liling2 ZHAO Jian3

1.Department of Thoracic Surgery， Guangzhou Twelfth People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510620， China； 2.Department of Occupational Disease， Guangzhou Twelfth People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510620， China； 3.Department of Thoracic Surgery， Affiliated Cancer Hospital of Guangzhou Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510095， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of aerosol inhalation of Budesonide combined with Compound Ipratropium Bromide in the treatment of patients with perioperative pneumoconiosis. Methods One hundred and thirty-nine patients with pneumoconiosis admitted to Guangzhou Twelfth People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University from January 2014 to February 2017 were enrolled in this study， and they were divided into control group （69 cases） and treatment group （70 cases） by random number table method. Both groups were treated by whole-lung lavage （WLL） under general anesthesia. The treatment group was treated with aerosol inhalation of Budesnide combined with Compound Ipratropium Bromide during the period of 3 days before treatment and 3 days after treatment. The comprehensive score of clinical symptoms， lung function index， blood gas index and the sputum tumor necrosis factor -α （TNF-α）， interleukin-1 （IL-1） levels of the two groups during the period of 3 days before treatment and 7 days after treatment were compared between the two groups. The adverse reactions during the treatment of the two groups were recorded. Results The comprehensive score of clinical symptoms of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， the forced vital capacity （FVC）， forced expiratory volume in one second （FEV1） of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， and the improvement of comprehensive score of clinical symptoms， FVC， FEV1 in the treatment group was significantly better than those of the control group （P < 0.05）. The partial pressure of blood oxygen （PaO2） of the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， the arterial partial pressure of carbon dioxide （PaCO2） of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the changes of PaO2， PaCO2 after treatment in the treatment group were significantly better than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of sputum TNF-α， IL-1 in the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and the levels of sputum TNF-α， IL-1 after treatment in the treatment group were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. The incidence of adverse reactions of hyoxemia， airway spasm， airway pressure increasing of the treatment group was significantly lower than that of the control group during the treatment， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Aerosol inhalation of Budesonide combined with Compound Ipratropium Bromide in the treatment of patients with pneumoconiosis who were given WLL can improve clinical efficacy of WLL， relieve clinical symptoms， improve pulmonary function and SpO2， decrease the levels of sputum inflammatory factors and reduce the occurrence of adverse reactions， and it is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Budesonide； Compound Ipratropium Bromide； Whole-lung lavage； Pneumoconiosis； Efficacy

尘肺病是一种临床常见的职业病，是由于在职业工作中长期大量吸入生产性粉尘且潴留在肺部而引起的全身性疾病，以肺组织弥散性纤维化（瘢痕）、肺功能进行性下降为主要病理特征，常常合并有支气管扩张、慢性支气管炎等多种慢性气道疾病，临床表现为咳痰、咳嗽、气促、胸闷、胸痛等，严重影响着患者的日常生活和正常工作[1]。目前，临床治疗尘肺病主要采用大容量全肺灌洗（whole-lung lavage，WLL）的措施，能够迅速清除细支气管、肺泡及肺间质内的有害物质、异物和致纤维化因子，去除肺部粉尘，缓解肺部炎性反应，改善患者的临床症状，提高患者生活质量[2]。然而，在WLL术中、术后，患者常常伴发有一过性低氧血症、气道痉挛、气道压增高等不良反应，影响第二侧肺灌洗效果及术后恢复[3]。有文献报道，复方异丙托溴铵对尘肺病有较好的疗效，且布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入具有舒张支气管、抗炎的作用[4]，然而布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入在WLL术中的应用尚未见报道。本研究探讨布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入治疗围术期尘肺病的临床效果，研究结果如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年1月～2017年2月广州医科大学附属广州第十二人民医院（以下简称“我院”）收治的139例尘肺病患者作为研究对象，所有研究对象均为男性。纳入标准：①符合《尘肺病诊断标准》[5]；②拟在全身麻醉下接收WLL术患者；③近1个月内未使用过激素类药物患者。排除标准：①伴有肺、胸部感染患者；②支气管哮喘、活动性肺结核患者；③胸膜下直径>2 cm的肺大泡患者；④伴有严重免疫功能障碍患者；⑤严重心功能不全患者；⑥激素禁忌证患者。

将139例入选患者按随机数字表法随机分为对照组和治疗组。对照组患者69例，年龄28～60岁，平均（40.32±5.19）岁；体重50～78 kg，平均（60.30±6.14）kg；尘肺分期：观察期10例，Ⅰ期29例，Ⅱ期25例，Ⅲ期5例。治疗组患者70例，年龄28～58岁，平均（39.02±6.61）岁；体重50～76 kg，平均（58.37±7.04）kg；尘肺分期：观察期10例，Ⅰ期32例，Ⅱ期24例，Ⅲ期4例。两组患者年龄、体重、尘肺分期等一般资料比较差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

两组患者均于WLL术前给予双腔支气管导管插管全身静脉复合麻醉。患者于入室后行颈内静脉穿刺，麻醉诱导方案：咪达唑仑（江苏恩华药业股份有限公司，批号：20130512，规格5 mg/mL），0.05 mg/kg，静脉注射；枸橼酸芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，批号：20131511，0.1 mg/2 mL），3 μg/kg，静脉注射；丙泊酚（江苏恩华药业股份有限公司，批号：20121214，规格200 mg/支），1 mg/kg，静脉注射；维库溴铵（江苏恩华药业股份有限公司，批号：20130802，规格4 mg/支），0.08 mg/kg，静脉注射。然后面罩吸氧3 min后给予气管插管，采用水杯气泡法、气道压及纤维支气管镜判断双肺分割情况，给予一侧肺单肺通气，另一侧肺反复灌洗。麻醉维持方案：丙泊酚400 mg、枸橼酸芬太尼0.2 mg、维库溴铵16 mg，将三者加入到生理盐水溶液中配置成60 mL的复合溶液，持续静脉泵注，流速为1～4 mg/（kg·h）。

WLL术，具体为：肺灌洗液为37℃的生理盐水500～1500 mL，单侧肺灌洗不超过15次，灌洗液总量为10～20 L，灌洗至回收液澄清、无色为止，术中给予间歇性膨肺治疗。整个过程中密切监测血氧饱和度（SpO2），当SpO2<85%时，暂停灌洗并吸引干净后进行双侧通气，直至SpO2>90%后再继续灌洗。灌洗结束时，间断性负压吸引残留的灌洗液，手动通气对灌洗侧肺至呼气末正压，待患者意识恢复，潮气量达到500 mL以上后，再去除支气管导管。单次肺灌洗结束后静养3～5 d，再给予患者对侧肺灌洗。

治疗组患者在WLL术的基础上加用布地奈德混悬液（AstraZenecaPtyLtd，批號：20130911，规格：1 mg/2 mL）联合复方异丙托溴铵（LabortoireUnither，批号：20121130，规格：2.5 mL/支）雾化吸入治疗，给药方案：于术前3 d到术后3 d期间均给予布地奈德混悬液，雾化吸入，2 mL/次，2次/d；复方异丙托溴铵，雾化吸入，2.5 mL/次，3次/d。

1.3 观察指标

评价并比较两组治疗前3 d和治疗后7 d的临床症状综合评分，包括3个方面，具体为，①咳痰：无痰评为0分，少量痰（>10～50 mL）评为1分，中量痰（>50～100 mL）评为2分，大量痰（>100 mL）评为3分。②咳嗽：无咳嗽评为0分，轻度咳嗽评为1分，中度咳嗽评为2分，重度咳嗽评为3分。③活动受限：活动不受限评为0分，轻度活动受限评为1分，中度活动受限评为2分，重度活动受限评为3分[6]。

监测并比较两组治疗前3 d和治疗后7 d的肺功能指标和血气指标，其中肺功能指标包括用力肺活量（FVC）和第1秒用力呼气容积（FEV1），血气指标包括血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。

在治疗前3 d和治疗后7 d采集患者痰液，检测并比较两组痰液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）水平。TNF-α、IL-1水平的检测均采用双抗夹心酶联免疫（ELISA）法，检测试剂盒均购自上海基免生物技术有限公司。

记录并比较两组患者治疗过程中低氧血症、气道痉挛、气道压增高等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

使用SPSS 19.0软件包处理试验结果数据，计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后临床症状综合评分和肺功能指标比较

两组治疗前临床症状综合评分、FVC、FEV1比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后临床症状综合评分明显低于治疗前，FVC、FEV1均明显大于治疗前，且治疗组治疗后的临床症状综合评分、FVC、FEV1变化明显优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2. 两组治疗前后血气指标比较

两组治疗前PaO2、PaCO2比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后PaO2明显大于治疗前，PaCO2明显小于治疗前，且治疗组治疗后PaO2、PaCO2变化明显优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后痰液中TNF-α、IL-1水平比较

两组治疗前痰液中TNF-α、IL-1水平比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。两组治疗后痰液中TNF-α、IL-1水平均明显低于治疗前，且治疗组痰液中TNF-α、IL-1水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 两组治疗过程中不良反应发生情况比较

治疗过程中，治疗组低氧血症、气道痉挛、气道压增高等不良反应的发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

3 讨论

研究表明，尘肺病的发生发展与长期滞留在肺泡腔内和细支气管内的呼吸性粉尘浓度有关，粉尘的堆积量与尘肺病的病情严重程度有显著相关性[7]。因此，去除肺内的粉尘、阻止粉尘引发肺组织纤维化是治疗尘肺病的主要措施。目前，临床并无治疗尘肺病的有效药物，WLL是应用最广泛的治疗手段，通过清除肺部粉尘、致纤维化因子、炎症因子等来有效缓解疾病的进展，提高患者肺功能，达到治疗的目的[8-9]。WLL是一种单肺通气的治疗方法，易使肺泡通气血流的比例失调，导致气体交换障碍，虽在临床操作中严格把握灌洗的适应证并积极给予应对措施，但仍不可避免地会引起一过性低氧血症、感染、气道痉挛等并发症的发生[10-11]。复方异丙托溴铵是一种由异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇组成的复方制剂，具有强烈的支气管扩张作用[12]。布地奈德是一种常见的糖皮质激素，可在短期内迅速减轻气道炎性反应，多用于慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管哮喘急性发作等疾病的治疗[13]。尘肺病的主要并发症是慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病，另外在手术中由于操作的应激反应会引起支气管痉挛、气道收缩，引起患者气道高反应性，因此给予相应的舒张支气管治疗能够提高WLL的疗效[14-15]。本研究探讨布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入治疗围术期尘肺病的临床效果，以期为临床治疗尘肺病提供一定的启发。

本研究结果显示，两组治疗后临床症状综合评分明显小于治疗前，FVC、FEV1均明显高于治疗前，且治疗组治疗后的临床症状综合评分、FVC、FEV1变化明显优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。提示布地奈德聯合复方异丙托溴铵雾化吸入辅助治疗给予WLL的尘肺病患者，能够提高WLL的疗效，缓解临床症状，改善患者肺功能。这可能是由于布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入一方面对慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病等并发症有肯定的治疗作用，有利于肺功能的恢复，另一方面能够迅速扩张手术引起的支气管痉挛、气道收缩，迅速缓解临床症状，治疗效果较好[16-17]。本研究结果显示，两组治疗后PaO2明显大于治疗前，PaCO2明显小于治疗前，且治疗组治疗后PaO2、PaCO2变化明显优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。提示布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入辅助治疗给予WLL的尘肺病患者，能够明显改善动脉血氧分压。这可能是由于布地奈德和复方异丙托溴铵对扩张支气管痉挛方面具有协同作用，能够迅速减轻患者的气道阻力，使患者血液中氧含量恢复[18]。本研究结果显示，两组治疗后痰液中TNF-α、IL-1水平均明显低于治疗前，且治疗组痰液中TNF-α、IL-1水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。提示布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入辅助治疗给予WLL的尘肺病患者，能够明显降低痰液中炎症因子水平。布地奈德是一种糖皮质激素，能够有效控制气道的炎性反应，而沙丁胺醇是一种选择性的β2肾上腺素受体激动剂，通过与支气管平滑肌β2受体的选择性结合来抑制炎症因子的释放，两种药物连用具有较强的抗炎症作用，能够缓解尘肺病患者肺部的炎性反应[19-20]。另外本研究结果显示，治疗过程中，治疗组低氧血症、气道痉挛、气道压增高等不良反应的发生率均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。提示布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入辅助治疗给予WLL的尘肺病患者，能够减轻术中不良反应的发生，提高安全性。

综上所述，布地奈德联合复方异丙托溴铵雾化吸入辅助治疗给予WLL的尘肺病患者，能够提高WLL的疗效，缓解临床症状，改善患者肺功能和动脉血氧分压，降低痰液中炎症因子水平，减轻不良反应的发生，值得在临床上推广应用。

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（收稿日期：2018-01-24 本文编辑：张瑜杰）