血尿酸水平与精神分裂症关系的Meta分析

韩玉琴 赵帅 宋晨霞 周晓琴

1安徽省精神卫生中心（合肥 230032）；2安徽医科大学医学心理系（合肥 230032）；3安徽医科大学附属巢湖医院精神科（合肥 238000）

尿酸是人类嘌呤核苷酸的代谢产物，具有清除单线态氧和自由基的功能，其清除率占人体血液自由基清除率的60%，是一种强大的抗氧化剂［1-2］。因此，测定血尿酸水平具有重要的临床意义，低水平的这种抗氧化剂可能提示机体处于氧化应激状态。多项研究表明精神分裂症存在氧自由基和抗氧化物质水平的异常，但其结果尚不一致［3-5］。因此，本研究利用Meta分析评价血尿酸水平与精神分裂症的关系，为精神分裂症的临床诊疗新方向提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型国内外公开发表的血尿酸水平与精神分裂症相关性的病例-对照研究。

1.1.2 研究对象病例组为精神分裂症患者，诊断符合美国精神病学会制订的《诊断与统计手册：精神障碍》（DSM⁃5）中精神分裂症的诊断标准［6］，对照组为健康体检样本或社区健康人群。

1.1.3 暴露因素尿酸水平。

1.1.4 结局指标血尿酸水平与精神分裂症的相关性。

1.1.5 排除标准（1）重复发表的文献；（2）研究质量差、信息少或数据不完整而无法利用的文献；（3）非中、英文文献。

1.2 文献检索计算机检索PubMed、EMbase、PsyINFO、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Da⁃ta、CBM数据库，搜集血尿酸水平与精神分裂症相关的病例-对照研究，检索时限均为建库至2017年7月1日。中文检索词包括精神分裂症、尿酸、病例-对照研究等；英文检索词包括schizophrenia、schizophrenias、schizophrenic disorders、uric acid、so⁃dium acid、case⁃control study等。采用主题词与关键词相结合的方法进行检索。

1.3 文献筛选和资料提取由2位研究员（韩玉琴与赵帅）独立筛选文献、提取资料并交叉核对，若遇分歧则讨论解决。提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括作者、发表时间、研究实施国家及地区、研究类型、对照来源和样本量；（2）病例组和对照组基本信息，包括年龄、诊断、血尿酸水平等；（3）结局指标，包括研究因素种类及统计指标类型等；（4）偏倚风险评价的相关信息。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价由2位研究者（韩玉琴与宋晨霞）独立使用渥太华纽卡斯尔量表（NOS）对纳入研究进行偏倚风险评价［7］，出现分歧时，通过讨论解决或交由第三名研究人员（周晓琴）裁定。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。连续性数据资料为了消除不同测量单位的影响，采用标准化均数差（standardized mean differ⁃ence，SMD）作为效应统计量［8］，并计算其95%CI。采用Q检验和I2进行异质性检验［9］，若异质性较小（P＞0.05且I2＜50%），采用固定效应模型进行分析；若异质性较大（P≤0.05或I2≥50%），采用随机效应模型。计算合并后的效应值及其95%CI，绘制森林图，对可能出现的异质性来源行敏感性分析和亚组分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果初检共获得相关文献190篇，逐层筛选后，最终纳入文献15篇［1-4，10-20］。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文件检索流程图Fig.1 Document retrieval flow diagram

2.2 纳入研究基本特征和偏倚风险评价结果纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果Tab.1 Basic information and risk of bias of the study included

2.3 血尿酸水平与精神分裂症相关性的Meta分析结果共纳入15个研究［1-4，10-20］，包括1 314例患者和1 121例对照。随机效应模型Meta分析结果显示，血尿酸水平在病例组和对照组中的差异有统计学意义［SMD=-0.51，95%CI（-0.81，－0.21），P＜0.000 01］，且患者组尿酸水平更低（图2），提示血尿酸水平与精神分裂症存在关联性。采用依次逐项剔除单个研究的方法进行敏感性分析，重新估计合并效应量，并与剔除前的分析结果比较。结果显示，逐一剔除每项研究后的分析结果与原结果没有冲突，提示本研究所得结果稳定。进一步根据精神分裂症首发与复发进行亚组分析，结果显示，病例组的血尿酸水平与精神分裂症具有相关性（图2）。

图2 血尿酸水平的变化：精神分裂症与健康对照组的比较Fig.2 Changes in uric acid：schizophrenia vs healthy controls

2.4 发表偏倚评估漏斗图分析结果显示，各研究在漏斗两侧分布对称性较差，提示可能存在发表偏倚（图3）。

图3 血尿酸水平与精神分裂症关系的漏斗图Fig.3 The funnel diagram of the relationship between serum uric acid levels and schizophrenia

3 讨论

精神分裂症是一种高度致残性疾病，其特征在于广泛的脑部结构和功能改变［21］。已有研究表明，精神分裂症患者体内抗氧化防御系统紊乱，过多的自由基产生和氧化应激损伤反应可能参与精神分裂症的发病过程［22-23］。而尿酸作为机体内一种重要的自由基清除剂，可以清除过氧化氮自由基，起到抗氧化作用［24］。另外，尿酸还可以俘获过氧亚硝酸阴离子（ONOO-）级链中的自由基而特异性抑制ONOO-介导的损害，有效地起到神经保护作用［25］。因此，血尿酸水平的高低可以提示机体的氧化应激状态。有研究显示，精神分裂症患者血尿酸水平低于正常人［3-4，10-11，16］，但是一些研究并未得出此结论［1-2，14］，甚至是矛盾的。

本次Meta分析共纳入15篇病例-对照研究，共包括1 314例患者和1 121例对照。总的结果分析显示精神分裂症患者血尿酸水平明显低于对照组［SMD=-0.51，95%CI（-0.81，-0.21），P＜0.000 01］；亚组分析发现精神分裂症不同发病阶段血尿酸水平均降低。关于精神分裂症患者血尿酸水平下降的原因，MICHEL等［26］通过酶活性检测方法对精神分裂症患者不同脑区的研究结果发现，黄嘌呤氧化酶XO在精神分裂症患者枕叶皮质和丘脑的活性与正常人相比显著降低，而其主要作用为氧化黄嘌呤为尿酸，所以黄嘌呤氧化酶活性的降低进一步导致尿酸的生成减少。尿酸作为一种抗氧化剂，可以有效的消除活性氧来对抗机体的氧化应激状态［28］。因此，精神分裂症患者血尿酸水平降低提示机体处于氧化应激状态，这或许与精神分裂症患者部分脑区的细胞氧化防御能力下降有关。YAO等［10］通过高压液相色谱法比较精神分裂症患者与正常人血浆中嘌呤代谢产物时发现，精神分裂症患者嘌呤分解代谢稳态系统是失衡的。进一步研究发现精神分裂症患者体内嘌呤降解过程中，黄体素可逆合成增加而尿酸转化降低，同时伴有线粒体功能的缺陷。这进一步支持了精神分裂症患者抗氧化防御系统功能的缺陷。也有学者在控制了饮食、生活习惯等因素后发现，氟哌啶醇治疗对精神分裂症患者血尿酸水平有显著影响［4］。MICHEL等［27］将精神分裂症患者根据不同性别进行分组比较后发现，男性精神分裂症患者比女性精神分裂症患者需要更高的抗氧化能力。

本Meta分析纳入研究间异质性较大，可能是由于：（1）纳入研究患者年龄跨度较大，可能影响研究结果的准确性。（2）纳入研究类型均为病例-对照研究，且总样本量较小，无法进行病因推断。（3）由于检索条件限制，可能存在漏检，存在发表偏倚的可能性。（4）研究在方法学和重要信息方面的差异，如目标人群、纳入标准、精神分裂症评估和入组设置。（5）虽然本研究按照精神分裂症病程的不同进行了亚组分析，但因相关研究少、样本量较小，且重要的影响因素如药物也没有纳入比较，故结论的可靠性不强。

综上所述，当前研究显示，精神分裂症患者的血尿酸水平降低，但是受目前原始研究类型、质量和数目的限制，抗精神病药物是否对精神分裂症患者血尿酸水平产生一定影响，仍需要进一步的研究加以证实。