含米诺环素、甲硝唑的铋剂四联方案根除幽门螺杆菌的临床观察

张灵云 蓝宇 王玘 樊宇靖 张月霞 司小北

北京积水潭医院消化内科（北京 100096）

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是全球性疾病，因与消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织（MALT）淋巴瘤及其他胃内外疾病相关而备受关注［1］。但近年来，由于Hp对多种抗生素耐药率的增加，对其根除治疗越来越困难。最新的国内外共识意见［1-2］推荐的铋剂四联根除方案多以阿莫西林为基础，认为根除Hp的抗生素中只有阿莫西林耐药率低且可获得［3］，是Hp根除效果的重要保证。但对于青霉素过敏的患者，尚缺乏理想的治疗方案。而国际上普遍认可的以四环素、甲硝唑为基础的标准四联方案，可能是青霉素过敏患者的较好选择，但因四环素的副作用大及不可获得性，难以在我国推广。米诺环素是半合成四环素，副作用较小。体外的药敏研究发现，Hp对米诺环素的敏感性较好，与四环素类似［4］。笔者的前期研究显示其与阿莫西林组合的铋剂四联方案对Hp复治患者有不错的根除效果［5-6］。但甲硝唑的体外耐药率亦高，其与米诺环素联合的根除效果如何，尚无很好的临床研究。本研究中以米诺环素替代四环素，拟观察以米诺环素、甲硝唑组合为基础的铋剂四联方案在Hp感染根除患者中的根除率、安全性、依从性等情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2016年10月至2017年10月之间在北京积水潭医院就诊的Hp感染患者。入选标准：（1）13C尿素呼气试验（13C⁃UBT）检测、胃黏膜组织快速尿素酶试验或病理切片染色阳性的患者；（2）既往未接受过Hp根除治疗；（3）年龄18 ～75岁；（4）充分知情，同意参加本研究。排除标准：（1）入组前4周曾服用可能影响研究结果的药物，如质子泵抑制剂（PPI）、铋剂或抗生素等；（2）恶性肿瘤患者；（3）上消化道手术病史患者；（4）有严重肝肾功能损伤等系统性疾病患者；（5）对本研究中所用药物过敏者（青霉素过敏患者除外）；（6）妊娠及哺乳期妇女；（7）长期应用糖皮质激素或非甾体消炎药患者。

1.2 分组及治疗方案青霉素不过敏的患者按照随机数字表法分为观察组和对照组；青霉素过敏患者，就近调整随机数字表顺序，纳入观察组。观察组的具体用药方案为：雷贝拉唑肠溶片（卫材中国药业，10 mg，每日2次）+米诺环素（惠氏-百宫，0.1 g，每日2次）+甲硝唑（山西亚宝药业，0.4 g，每日3次）+复方铝酸铋颗粒（辽宁奥达制药，2.6 g，每日2次）；疗程14 d。对照组的具体方案为：抗生素选用阿莫西林（昆明贝克诺顿制药，1.0 g）+克拉霉素（上海雅培制药，0.5 g），雷贝拉唑肠溶片及复方铝酸铋颗粒用法同观察组，均为每日2次，疗程14 d。

1.3 疗效和安全性评估治疗结束后3～7 d随访患者用药的不良反应及依从性；4～12周复查13C⁃UBT，若为阴性判断为Hp被根除。Hp根除率计算分别用意向性治疗分析（ITT）和遵循方案分析（PP）。依从性是通过患者实际服用药片数量占应服用药片数量的百分比计算。依从性不足80%被认为依从性差，不计入PP分析［7］。

1.4 统计学方法本研究统计学分析采用的是SPSS 19软件计量资料间比较采用单因素方差分析，计数资料采用Pearson′sχ2或Fisher精确检验。主要的观察指标是两组患者的根除率、不良反应发生率、依从性和对根除率的影响因素。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料本研究共纳入患者189例，全部进行ITT分析，其中观察组94例，对照组95例。观察组中有2例患者失联，2例患者因头晕恶心明显自行停药，共90例患者完成最终治疗与随访，纳入PP分析；对照组有2例患者失联，1例患者拒绝复查，1例患者依从性差，予以剔除，共91例纳入PP分析。两组患者在基线资料方面匹配较好（表1）。

表1 两组患者的基线资料Tab.1 Thebaseline demographic data 例（%）

2.2 根除率及影响因素按照ITT分析，观察组、对照组的根除率分别为84.0%（79/94）和83.2%（79/95），差异无统计学意义（χ2=0.027，P=0.870）；根据PP分析，观察组、对照组的根除率分别为87.8%（79/90）和86.8%（79/91），差异无统计学意义（χ2=0.038，P=0.846）。分析各因素对根除率的影响发现，随年龄的增加，根除率有增加趋势，但各因素对根除率均无显著影响（表2）。

2.3 安全性及依从性两组患者不良反应的总发生率差异无统计学意义（表3）。观察组患者不良反应以头晕、恶心为主，大部分程度轻，可以耐受，其中2例患者程度较重，中途停药，未完成治疗；对照组不良反应主要为口苦的味觉异常，无患者因不良反应停药。本研究中除失联及中途停药的患者外，只有对照组1例患者用药依从性不足80%，予以剔除，余患者用药依从性均≥90%。

3 讨论

本研究结果显示，含米诺环素及甲硝唑的铋剂四联方案可以达到与阿莫西林联合克拉霉素的铋剂四联方案相似的Hp根除率，疗效较为理想，但头晕恶心的反应较为明显，主要推荐用于青霉素过敏的患者。

表2 两组患者的根除率比较Tab.2 Comparisons of eradication rates of the two groups%（例）

表3 安全性分析Tab.3 Safetyanalysis 例（%）

目前，全球的Hp感染率都很高，尤其是在经济卫生欠发达的国家和地区，我国的Hp感染率达50%以上［8］。因Hp感染与消化性溃疡、胃癌、MALT淋巴瘤等疾病之间的密切相关性，目前众多的国内外指南均推荐应对Hp感染者予以积极的根除治疗。但近年来，Hp的耐药现象越来越严重，导致其根除越来越困难。北京近期的一项研究显示［3］，Hp对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和四环素的耐药率分别为4.4%、52.6%、54.8%、63.4%和7.3%。在此高耐药的背景下，我国第五次全国共识意见［1］已不推荐经验性应用标准三联或是含克拉霉素和甲硝唑的非铋剂四联方案，而主要推荐以阿莫西林或四环素为基础的铋剂四联方案；而对青霉素过敏的患者，推荐应用以四环素或克拉霉素为基础的四联方案。但克拉霉素的耐药率逐年升高，成为一个瓶颈限制了其临床应用，而四环素与甲硝唑组合的经典四联方案再次受到推荐和关注［1］。此方案中甲硝唑的耐药率近年来相对稳定，且增加剂量可以在一定程度上克服其耐药情况［9］，但由于四环素的副作用大及不可获得性，使得该方案在临床的应用也受到限制，本研究中应用半合成的四环素，即米诺环素来代替四环素，与甲硝唑组合为“新标准四联”，希望能避开四环素的限制，又能充分发挥“标准四联”的根除效果。

米诺环素在临床中的应用较为广泛，是皮肤科痤疮等疾病治疗的常用药物，药效强，副作用较小，安全性较四环素高，且半衰期长，可每日2次用药，使用方便，患者依从性较好。既往体外药敏研究发现，Hp对米诺环素耐药率低，与四环素相似［4，10］。在临床中也不乏有根据药敏选用的含米诺环素的三联方案，成功根除多重耐药的Hp感染的个案报道［11-13］。目前关于米诺环素在Hp感染中应用的临床研究多针对复治患者。笔者的前期研究显示在Hp复治患者中，应用含米诺环素/阿莫西林的铋剂四联方案，根除率为79.4%（ITT分析）和84.1%（PP分析）［5-6］，疗效较为理想。但也有不同的研究结果报道。意大利的一项研究纳入了45例行三线治疗的Hp感染患者［14］，随机分为两组：雷贝拉唑/利福布汀/米诺环素/铋剂组和雷贝拉唑/替硝唑/米诺环素/铋剂组，疗程均为10 d，两组患者的根除率分别为ITT分析77.7%、51.9%和PP分析84.0%、51.9%，提示含米诺环素及甲硝唑的铋剂四联方案根除效果并不理想，考虑其原因，可能主要与研究对象的高耐药有关，但也可能受到了疗程只有10 d的影响，本研究主要针对Hp初治患者，疗程延长为14 d，结果显示，米诺环素与甲硝唑组合的铋剂四联方案，可取得与标准的含阿莫西林、克拉霉素的铋剂四联方案相似的根除率，高于Hp复治患者［5-6］。提示对于初治的青霉素过敏Hp感染患者，含米诺环素/甲硝唑的“新标准四联”是一个可选的治疗方案。

本研究中对Hp感染根除率的影响因素的观察发现，随年龄的增加，根除率有升高趋势，可能与高龄患者对于Hp感染的重视及依从性更好有关。目前国际上关于年龄对根除率的影响尚无定论。NEVILLE等［15］的研究提示，Hp感染的根除率随年龄增长而下降，而在TREIBER等［16］的研究中，低年龄者根除率则较低。其他因素对根除率影响不大。既往曾有研究提示，消化性溃疡患者较非消化性溃疡患者的根除率升高［17］；吸烟则通过促进胃酸分泌、影响抗生素活性而降低Hp感染的根除率［18］，但本文中无类似现象，可能与本研究样本量较少有关，尚需更大样本的研究来明确根除率的可能影响因素。

本研究显示两组患者的总不良反应发生率相当。以米诺环素、甲硝唑为基础的铋剂四联方案的患者的主要不良反应为头晕和恶心。其中头晕可能主要与米诺环素可逆的前庭神经反应有关，表现为眩晕、耳鸣、共济失调伴恶心、呕吐等前庭功能紊乱，常发生于最初用药时，一般停药24～48 h后可恢复。本研究中所有观察组患者在停药24 h后均无明显头晕症状。而恶心症状可能来源于甲硝唑，在停药后也能很快消失。2例停药患者在停药24 h后不适症状也基本消失，本方案用药时无明显后遗症状，无严重不良反应发生。

总之，本研究显示含米诺环素、甲硝唑的铋剂四联方案在Hp初治患者中取得了与含阿莫西林和克拉霉素方案相似的根除率，安全性尚可，推荐作为青霉素过敏的Hp感染患者的选择。但本研究样本量不大，为单中心临床研究，没有做Hp的培养及药敏检测，关于此方案的应用尚需更大样本的多中心临床研究明确。