他克莫司联合甲泼尼龙治疗狼疮性肾炎肾病综合征的临床疗效

秦军建 邢艳芳 黄爱英

广州医科大学附属第三医院肾内科（广州 510150）

狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）肾病综合征是有明显肾损伤的自身免疫综合征，若得不到及时有效治疗，10年内可进展至尿毒症［1］，目前该病的治疗仍是公认的难题。该病的发生和恶化与免疫系统异常相关，同时，遗传、环境、炎症因素，以及感染或各类药物的使用都有可能促进该病的发生［2-3］。该病传统治疗方法是激素联合环磷酰胺等免疫抑制剂，研究报道LN的5年肾存活率已由以往55%提高至85%，但环磷酰胺毒副作用大，对某些LN治疗无效，且LN临床表现为肾病综合征的患者肾病进展迅猛，故寻找有效的治疗措施显得尤为必要［4］。甲泼尼龙具有抗炎效果，其可用于治疗自身免疫类疾病，但该药常伴随一些不良反应，易受药物疗程、剂量、用法以及给药途径影响［5］。他克莫司是一种新型免疫抑制剂，近年来已成为肝肾移植过程中的一线用药。在自身免疫疾病中其已被证实疗效显著［6-8］。本研究比较传统治疗方法环磷酰胺联合激素，观察他克莫司联合甲泼尼龙治疗狼疮性肾炎肾病综合征的临床疗效，以期为狼疮性肾炎肾病综合征的治疗提供新的的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料自2014年6月至2017年6月，广州医科大学附属第三医院肾内科选取80例门诊及住院治疗的狼疮性肾炎肾病综合征患者。狼疮性肾炎的诊断标准参照美国风湿学会（2009年）修订标准，同时参照第七届全国中西医学会肾病学术会议确立的狼疮性肾炎肾病综合征的诊断标准进行临床诊断。纳入患者中，男39例，女41例，男女比例为1∶1.05；患者年龄19～60岁之间，平均年龄为（37.49± 6.36）岁。纳入标准：（1）所有患者均肾活检确诊，病理类型属于活动性Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅳ+Ⅴ型或Ⅲ+Ⅴ型，且系统性红斑狼疮疾病活动度评分在10分以上；（2）患者24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d，且血清白蛋白＜30 g/L，血肌酐升高在基础值50%以上，但＜265μmol/L；（3）排除肝功能异常（谷草转氨酶、谷丙转氨酶超正常上限2倍），严重感染，以及中枢神经系统症状、合并肿瘤等继发性肾病；（4）患者最近3个月未接受其他中药治疗或其他免疫抑制剂等治疗方式；（5）患者均自愿同意参与实验并签署知情同意书。纳入患者采用随机数字表的方法进行分组，分为观察组和对照组，每组各40例患者。本研究已获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法观察组：40例狼疮性肾炎肾病综合征患者接受他克莫司联合甲泼尼龙治疗。基本治疗方法为：他克莫司，餐前1 h口服，起始剂量为0.1 mg/（kg·d），并根据患者血药浓度调整药物剂量，维持血药浓度＜15μg/L。同时联合服用甲泼尼龙片口服，起始剂量为0.8 mg/（kg·d），清晨顿服，连用2个月，之后逐渐减量。

对照组：40例患者接受环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗。对照组患者间断性空腹口服环磷酰胺冲击治疗，2 mg/（kg·d），前3个月频率为1次/月。联合口服甲泼尼龙片，起始剂量为0.8 mg/（kg·d），清晨顿服，连用2个月，之后逐渐减量。

1.3 观察指标观察指标包括：患者的24 h尿蛋白、肾功能、ANA阳性率、补体C3等，同时纳入SLEDAI［8］评分，进行相关统计分析。所有指标在治疗前及治疗后1周、3个月各监测1次。

1.4 临床疗效评估记录两组患者治疗后的临床疗效的差异。疗效评价分为4个等级：（1）完全缓解：临床症状完全消失，24 h尿蛋白低于0.3 g，血清白蛋白明显升高（＞30 g/L），肾功能恢复正常；（2）显著缓解：临床症状明显减轻，24 h尿蛋白在0.3～1.5 g间，血清白蛋白升高（＜30 g/L），肾功能恢复正常或明显好转；（3）轻度缓解：临床症状改善不明显，24 h尿蛋白量下降幅度不及治疗前50%，肾功能改善不明显；（4）无缓解：临床症状无改善，24 h尿蛋白量未降低，肾功能无改善或恶化。评价完全缓解和显著缓解的患者纳入有效一类，并计算有效率；评价轻度缓解和未缓解的患者纳入无效一类，并计算无效率。

1.5 统计学方法应用SPSS21.00进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，两组数据之间比较采用t检验。计数资料及构成比采用χ2检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 组间一般资料比较选取80例门诊及住院治疗的狼疮性肾炎患者。随机分为两组，观察组采用他克莫司联合甲泼尼龙治疗，对照组采用环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗法，治疗过程顺利，无患者临时暂停或退出实验。观察组（40例）：男18例，女22例，平均年龄（38.15±5.65）岁；对照组（40例）：男21例，女19例，平均年龄（37.00±6.71）岁。两组性别及年龄对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 治疗前后组间观察指标比较治疗前后组间24 h尿蛋白量、ANA阳性率、补体C3以及肾功能等指标比较结果见表1。组间比较结果显示：治疗前，观察组和对照组相比，24 h尿蛋白量、血肌酐、ANA阳性率、补体C3等指标变化不显著，差异无统计学意义（P＞0.05）。

组内各时间段比较结果显示：与治疗前相比，观察组和对照组治疗后1周和治疗后3个月，24 h尿蛋白量和血肌酐明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3个月ANA阳性率显著降低，补体C3明显回升，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 各组治疗SLEDAI评分比较两组患者治疗前后SLEDAI评分比较见表2。治疗前，两组患者SLEDAI评分差异不显著，具有可比性（P＞0.05）。治疗后，两组患者SLEDAI评分均有明显下降；同时，观察组SLEDAI评分降幅相比对照组更明显（P＜0.05）。

2.4 组间治疗疗效比较两组患者治疗前后的临床疗效的差异对比见表3：治疗后1周，观察组总有效率为70%（28/40），对照组总有效率为50%（20/40），组间对比差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3个月，观察组总有效率为75%（30/40），对照组总有效率为62.5%（25/40），组间对比差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

狼疮性肾炎肾病综合征是一类免疫性损害，患者常见症状包括显著水肿、大量蛋白尿，低蛋白血症等，同时易造成感染，肾功能恶化进展快，是系统性红斑狼疮死亡主要原因之一。狼疮性肾炎传统治疗方法疗效并不理想，且易复发，尤其活动性Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型或Ⅲ+Ⅴ型狼疮治疗效果欠佳。近年针对难治性狼疮性肾炎的多靶点新免疫疗法提供了治疗新思路［9］。他克莫司为高度免疫抑制药物，属于钙调磷酸酶抑制剂，通过抑制免疫炎症反应，他克莫司可减少肾小球的损伤从而达到降低尿蛋白效应的作用。本研究对比他克莫司和甲泼尼龙联合治疗以及传统环磷酰胺联合甲泼尼龙治疗该综合征的疗效，以期为临床医师提供更有效的治疗方案。

表1 治疗前后组间指标比较Tab.1 Comparison between groups before and after treatment ± s

表1 治疗前后组间指标比较Tab.1 Comparison between groups before and after treatment ± s

注：与对照组对比，#P＜0.05；与治疗前基础水平相比，*P＜0.05

ANA阳性率［例（%）］24小时尿蛋白（g/24 h） 血肌酐（μmol/L） 补体C3（mg/L）组别对照组治疗前治疗1周治疗3个月观察组治疗前治疗1周治疗3个月例数40 40（100.00）37（92.50）25（62.50）*2.37±0.92 1.77±1.02*1.24±0.82*#92.38±21.32 83.45±20.33*86.23±20.14*512.51±22.20 608.25±28.34 1 025.30±27.46*40 40（100.00）35（87.50）13（32.50）*#2.15±0.84 1.56±0.91*0.92±0.80*#89.50±19.82 84.65±18.44 81.34±17.81*#520.40±24.75 594.35±25.42 1 205.41±30.27*#

表2 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较Tab.2 SLEDAIscore comparison between groups before and after treatment ± s

表2 两组患者治疗前后SLEDAI评分比较Tab.2 SLEDAIscore comparison between groups before and after treatment ± s

注：与对照组相比，#P＜0.05；与治疗前基础水平相比，*P＜0.05

对照组观察组例数40 40治疗前12.10±1.32 13.22±1.14治疗后6.97±0.83*4.80±0.79*#

表3 治疗前后组间临床疗效比较Tab.3 Clinical efficacy comparison between groups before and after treatment

研究表明早期控制狼疮性肾炎的活动是治疗关键，对患者肾功能预后改善至关重要。本研究组内比较显示：与治疗前相比，观察组和对照组治疗后1周和3个月，24 h尿蛋白定量和血肌酐均明显减低。治疗后组间比较显示观察组患者尿蛋白、ANA阳性率明显低于对照组，观察组补体C3回升以及肾功能改善均优于对照组。提示了他克莫司联合甲泼尼龙在治疗狼疮性肾炎肾病综合征发挥了更明显作用，肾功能的改善及起效速度明显优于对照组。治疗前后组间SLEDAI评分结果显示两组患者SLEDAI评分均有明显下降，观察组SLEDAI评分降幅相比对照组更明显，两组治疗临床疗效对比也显示观察组总有效率更高，进一步提示观察组临床疗效显著优于传统对照组方案。SLEDAI及ANA均为狼疮性肾炎活动期特异性指标，观察组下降明显低于对照组，说明观察组患者狼疮活动有效控制及远期预后较对照组更佳。结合既往研究，他克莫司能有效抑制IL⁃2、IL⁃3、IL⁃4产生的作用，且具有增强抑制T细胞增殖的能力，对T细胞的活化进行抑制，其能抑制Th2细胞产生参与免疫复合物形成，抑制IL⁃10表达，从而减少B细胞产生自身抗体。此外，其对已经发生的免疫炎症过程也有较强的抑制作用。且他克莫司无明显骨髓抑制、继发感染感染等，药物不良反应亦低于环磷酰胺对照组［10］。邓时素等研究表明甲泼尼龙联合他克莫司在治疗老年原发性肾病综合征时疗效显著，且具有良好安全性。国外也有类似研究，DIESTEL等［11］在研究甲泼尼龙联合他克莫司在改善低温诱导内皮功能障碍时也提示联合用药通过影响多个目标，可能被视为一个新的治疗策略。本研究纳入患者样本量相对较少，研究时间较短，对药物的不良反应等安全性尚未涉及，后续在药物不良反应及安全性方面尚需进一步深入探讨。

综上所述，他克莫司联合甲泼尼龙治疗狼疮性肾炎肾病综合征疗效显著，为狼疮性肾炎肾病综合征新免疫靶点治疗提供了临床依据。