淋巴瘤化疗后粒细胞减少预防中聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的应用观察

姚达娜 吴福群

【摘要】 目的：探討聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子对淋巴瘤化疗后粒细胞减少的预防作用。方法：选取60例淋巴瘤化疗患者进行分析，将其随机分组，观察组给予聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子，对照组给予重组人粒细胞集落刺激因子，每组各30例。结果：治疗后，两组患者的生存质量计分、KPS评分均显著优于治疗前（P<0.05），且观察组显著优于对照组（P<0.05）。观察组平均最低ANC值为（5.31±0.51）×109/L，ANC<2.0×109/L持续时间为（3.15±1.02）d，对照组平均最低ANC值为（5.52±0.48）×109/L，ANC<2.0×109/L持续时间为（4.01±1.13）d，两组比较差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组患者的不良反应发生率为13.33%，对照组患者的不良反应发生率为6.67%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子一次给药在预防淋巴瘤化疗后粒细胞减少方面的效果与重组人粒细胞集落刺激因子多次给药比较更优，故更值得推广前一种方案。

【关键词】 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子； 淋巴瘤； 粒细胞； 重组人粒细胞集落刺激因子

Application of Pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor in Prophylaxis of Granulocytosis after Chemotherapy of Lymphoma/YAO Dana，WU Fuqun.//Medical Innovation of China，2018，15（13）：031-034

【Abstract】 Objective：To investigate the preventive effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor （pegf） on granulocytosis after chemotherapy of lymphoma.Method：54 cases of lymphoma chemotherapy patients were analyzed. They were randomly divided into two groups.The observation group was treated with pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，and the control group was treated with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，30 cases in each group.Result：After treatment，the scores of quality of life and KPS in the observation group and the control group were significantly better than those before treatment（P<0.05）.After treatment，the quality of life score and KPS score in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.The observation group of average minimum ANC value was （5.31±0.51）×109/L，ANC<2×109/L duration was （3.15±1.02）d，the average minimum ANC value in control group was （5.52±0.48）×109/L，ANC<2×109/L duration was（4.01±1.13）d，two groups were no significant difference in statistical significance（P>0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 13.33%， and the incidence of adverse reactions in the control group was 6.67%，there was no significant difference between the two groups （P>0.05）.Conclusion：Pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor is better than single recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in preventing neutrophils after chemotherapy for lymphatic cancer，so it is worthy of promoting the former one.

【Key words】 Pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor； Lymphoma； Granulocyte； Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor

First-authors address：Dongguan Kanghua Hospital，Dongguan 523080，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.13.008

近年来，淋巴瘤的发生率呈逐年递增趋势，化疗方案应用越来越广泛。而化疗的同时患者出现粒细胞减少越来越多，导致患者不能按时化疗，最终影响总体疗效[1]。中性粒细胞（ANC）减少是化疗患者中最常见也最严重的一种并发症，其能增加患者感染风险与导致化疗剂量降低，延误治疗时间。粒细胞集落刺激因子的应用可保障患者按期化疗，促使白细胞快速恢复等特性而被临床应用于对淋巴瘤的治疗。为预防粒细胞减少给患者化疗造成的不利影响，本组实验选取60例淋巴瘤化疗患者进行分析，分别予以聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子与重组人粒细胞集落刺激因子治疗，旨在为患者化疗后粒细胞减少的预防提供有效的治疗方案，具体结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取东莞康华医院2015年5月-2017年12月间收治的60例淋巴瘤化疗患者进行分析。该研究已经本院伦理学委员会批准，患者均签署知情同意书。纳入标准：组织学或细胞学确诊为恶性淋巴瘤；肝肾功能正常；无严重心肺功能障碍；预期寿命大于8周。排除标准：对生物制剂有严重过敏病史；有严重精神疾病的患者。按照应用方案的不同将其分组，每组各30例。观察组给予聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子，女16例，男14例；年龄17～79岁，平均46.63岁。对照组给予重组人粒细胞集落刺激因子，女19例，男11例；年龄25～72岁，平均47.76岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。所有患者均经组织学确诊为恶性淋巴瘤，且肝功能均正常，本次对存在生物制剂有严重过敏史的患者排除观察。

1.2 方法 两组化疗方案强度相似，在此基础上，对照组给予重组人粒细胞集落刺激因子（特尔津）。于化疗结束后粒细胞缺乏（ANC≤0.5×109/L）时开始注射特尔津，注射300 μg/次，注射1次/d，直至患者ANC≥2.0×109/L、WBC≥4.0×109/L即可停药。如果患者连续应用2周，仍未达到上述指标，需停药，检查外周血常规隔日进行1次。观察组给予聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子，患者化疗结束48 h皮下注射PEG-rhG-CSF，剂量为1次100 μg/kg，体重超过45 kg的成年人使用两支，共6 mg，每周期注射1次。

1.3 观察指标及评价标准 观察聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）和特尔津使用周期中性粒细胞ANC变化情况[2]，及患者出现的其他不良反应，详细记录相关数据并比较。生活质量评分标准：依据患者食欲、精神、睡眠、疲乏及疼痛程度、家庭及同事的理解与配合、自身对肿瘤的认识、对治疗的态度、日常生活能力、治疗的副作用及面部表情分级，生活质量极差<20分，差为21～30分，一般为31～40分，较好为41～50分，良好为51～60分。KPS评分标准：依据患者体力状况评分。正常，无症状和体征为100分；能进行正常活动，有轻微症状和体征为90分；勉强可进行正常活动，有一些症状和体征为80分；生活可自理，但不能维持正常生活工作为70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助为60分；常需人照料为50分；生活不能自理，需要特别照顾和帮助为40分；生活严重不能自理为30分；病重，需要住院和积极的支持治疗为20分；重危，临近死亡为10分；死亡为0分。

1.4 統计学处理 使用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 观察组女16例，男14例；年龄17～79岁，平均（44.6±4.1）岁。对照组女19例，男11例；年龄25～72岁，平均（45.1±4.3）岁。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后生活质量评分和KPS评分的比较 治疗后，两组患者的生活质量评分、KPS评分均显著优于治疗前（P<0.05），且观察组均显著优于对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组平均最低ANC值与ANC<2.0×109/L、0.5×109/L持续时间比较 两组平均最低ANC值、ANC<2.0×109/L持续时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。观察组ANC<0.5×109/L持续时间明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生率比较 观察组患者的不良反应发生率为13.33%，对照组患者的不良反应发生率为6.67%，两组比较差异无统计学意义（字2=1.854，P>0.05）。见表3。

3 讨论

中性粒细胞减少是血液肿瘤化疗患者最常见的并发症，往往导致患者化疗延迟或化疗药物剂量减少，直接影响化疗效果及预后[3]。研究显示，25%～40%接受常规化疗患者发生中性粒细胞减少发热[4-5]。中性粒细胞减少的主要并发症是感染，但感染发生的危险度与中性粒细胞减少程度呈正相关：中性粒细胞数（1.0～1.8）×109/L的患者感染发生的可能性小，（0.5～1.0）×109/L者居中，<0.5×109/L的患者可能性最大[6-7]。此外，感染发生的频率和严重程度与中性粒细胞减少的原因及病程有关，一般来说，由于中性粒细胞生成减少，如继发于细胞毒药物、骨髓放疗或早期造血祖细胞内在缺陷等所引起的中性粒细胞减少的患者比其他原因所致的患者其感染发生率更大[8]；中性粒细胞减少的同时伴有单核细胞减少、淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症的患者比仅有中性粒细胞减少的患者感染更为严重，淋巴瘤患者也不例外[9]。

为了预防化疗期间患者中粒细胞减少，抗生素已经作为化疗患者发热性粒缺（febrile neutropenia，FN）的预防性使用药物，但预防使用作用有限，而且耐药菌会降低氟康唑类的治疗作用，因此不鼓励预防性使用抗生素[10]。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）指南和美国临床肿瘤学会（ASCO）建议临床医生应该限制患者使用抗菌药来预防FN的发生。一些Meta分析表明一级预防性使用G-CSF会使FN的发生风险降低50%[11]。大多数的指南推荐当治疗中FN的发生风险大于20%时，应该预防使用G-CSF[12]。根据化疗类型的风险分类已更新。对于中危组患者，更多的是要考虑患者的年龄，尤其是存在并发症的患者[13-14]。化疗24～72 h后皮下注射G-CSF 5 μg/（kg·d），使用7～10 d，直到中性粒细胞稳定恢复到正常范围的最低值。聚乙二醇非格司亭单次皮下注射100 μg（个体化）或总剂量为6 mg（一般方法）具有同样的治疗效果[15]，并没有数据表明隔日疗法代替标准疗法会影响使用效果。

重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治化疗引起的中性粒细胞减少的必备有效药物之一[16]。rhG-CSF可特异性地刺激粒系祖细胞向中性粒细胞增殖分化，并维持其功能和存活，其疗效确定、安全性好。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子注射液，是由一个20 kDa的PEG分子选择性地与重组人粒细胞集落刺激因子蛋白质N末端定點交联制成。PEG分子无毒性与免疫原性而能被肌肤安全清除，而经PEG分子化蛋白修饰的重组人粒细胞集落刺激因子其血浆半衰期可达到47 h，使得药物的溶解性与生物利用度得到提升，制剂稳定性强，并具备了发展为长效制剂的条件。能够选择性地作用于粒系祖细胞，通过加速粒细胞的分化等，使其数量增加，使得骨髓向外周血释放越来越多，从而达到抑制感染率，提升化疗效果[17-18]。将该药应用于淋巴瘤的治疗可避免反复注射粒细胞集落刺激因子给患者带来的痛苦，以及长时间医患接触引起的感染可能，其提升白细胞的能力更平稳，让多周期标准化疗方案的实施成为可能，有助于提升化疗效果与安全性。研究显示，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子最大的特点就是“安全”，这主要得益于其血药浓度的自我调节作用。与rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的受体表达于早期粒细胞和成熟粒细胞的表面，其在体内与细胞表面的受体结合后经细胞吞噬作用被介导清除[19-20]。且随着外周血中ANC的升高，其血浆浓度明显下降。因此，即使临床给药量相对较高，也是相对安全的。本组试验对比探讨了聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子与重组人粒细胞集落刺激因子的应用效果，结果显示：前一种方案更具有推广的价值。结合研究结果：两组平均最低ANC值与ANC<2.0×109/L持续时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子的免疫原性和抗原性降低，药物溶解性增加、生物利用度提高，制剂稳定性增强，因而具有长效制剂的应用潜力[21]。大量临床研究结果显示，一个化疗周期注射一次聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子与多次注射rhG-CSF，在预防粒细胞减少上疗效相同[22]。但聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子在预防化疗后粒细胞减少方面有显著作用，且化疗期间，只需1次用药，不会给患者带来太大的痛苦。

综上所述，聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子一次给药在预防淋巴瘤化疗后粒细胞减少方面的效果与重组人粒细胞集落刺激因子多次给药的效果相似，但前者更安全，故更值得临床推广。

参考文献

[1]张明，兰海涛，陈琳.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后粒细胞减少方临床观察[J].中国新药杂志，2014，23（7）：815-817.

[2]罗树春，胡洪林，吴琦.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后粒细胞减少的临床观察[J].四川医学，2011，32（12）：1879-1882.

[3]何小慧，周生余，董梅，等.聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防化疗后中性粒细胞减少的有效性分析[J].中国肿瘤临床，2015，14（12）：626-631.

[4] Fujiwara A，Higashiyama M，Kanou T，et al.Granulocyte-colony stimulating factor （G-CSF） producing malignant pleural mesothelioma：Report of a case[J].Thorac Cancer，2015，6（1）：105-109.

[5]蔡艳霞，王晓燕，曾丽吟，等.阿糖胞苷、阿柔比星联合粒细胞集落刺激因子治疗骨髓增生异常综合征的临床研究[J].国际输血及血液学杂志，2015，38（1）：28-32.

[6]高天，刘佳勇，方志伟，等.软组织肉瘤化疗聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防中性粒细胞减少临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2015，22（16）：1313-1317.

[7]刘浩，任浩洋，孙纯广.重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）对小细胞肺癌化疗后骨髓抑制的有效性和安全性分析[J].中国临床药理学杂志，2009，12（6）：278-279.

[8]邓小军，徐蜀远，杨丽萍.重组人粒细胞刺激因子临床应用安全性评价与合理用药[J].中国药业，2016，11（19）：348-349.

[9]陈蓉，张晓静，何志旭.重组人粒细胞集落刺激因子对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠脑组织Nogo受体表达的影响[J].中华实用儿科临床杂志，2015，30（6）：129-130.

[10]邵珊，白海涛，王椿.聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子在复发难治恶性淋巴瘤自体外周血造血干细胞动员中的应用研究[J].中国肿瘤临床，2017，22（13）：737-738.

[11] Lteif A A，Han K，Mather K J.Obesity，Insulin Resistance，and the Metabolic Syndrome[J].Circulation，2013，112（1）：32-38.

[12]马延超，李明，邢爽.细胞因子联合应用对重度骨髓型急性放射病猴的治疗作用研究[J].中国实验血液学杂志，2016，13（2）：826-827.

[13]刘国建，陆彬彬，王朝霞.重组人粒细胞集落刺激因子混合液治疗化疗引起口腔溃疡的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2015，13（8）：927-928.

[14]钟俐强，杨斯皓，雷开键.康复新联合rhG-CSF防治放射性口腔炎的臨床观察[J].现代肿瘤医学，2014（8）：433-434.

[15]石蓓，赵然尊，许官学.重组人粒细胞集落刺激因子对兔颈动脉粥样硬化球囊损伤后再内皮化和内膜增生的影响[J].中华心血管病杂志，2009，14（5）：681-682.

[16]吴凤鹏，张明，王军.PEG-rhG-CSF 对同期放化疗所致Ⅲ度粒细胞缺乏患者挽救性治疗的临床研究[J].河北医药，2014，10（22）：925-926.

[17]余小挺，张琼，吕杰强.不同剂量重组人粒细胞集落刺激因子对晚期卵巢癌化疗后骨髓抑制继发感染的预防[J].中华医院感染学杂志，2014，23（17）：222-223.

[18]陈玉林，杨长福，韦华军.重组人粒细胞刺激因子、重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子对肿瘤患者化疗后升高白细胞、中性粒细胞效果的比较[J].吉林医学，2016，10（2）：564-565.

[19] Zhang Y R，Li W J，Yan T W，et al.Early Detection of Lesions of Dorsal Artery of Foot in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus by High-frequency Ultrasonography[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology （Medical Sciences），2011，29（3）：387-390.

[20]李艳红，曹海青.针刺配合rhG-CSF在GP方案治疗非小细胞肺癌过程中对粒细胞减少的影响[J].上海针灸杂志，2014，16（9）：938-939.

[21]刘青，关嵩，曹峰.PEG-rhG-CSF对同步放化疗中性粒细胞缺乏挽救性治疗临床分析[J].中华肿瘤防治杂志，2017，12（7）：574-575.

[22]王萌，马向娟，董玉君.rhG-CSF对健康供者T细胞CCR5表达的不同调控及其与急性移植物抗宿主病的相关性研究[J].中国实验血液学杂志，2013，18（4）：641-642.

（收稿日期：2018-01-30） （本文编辑：周亚杰）