儿茶口含片的制备工艺研究Δ

刘 颖，闫恒妹，宋晓芳，万 芳

(荆楚理工学院化工与药学院，湖北 荆门 448000)

口腔溃疡是常见的易反复发作的口腔黏膜疾病,可口服药物进行全身治疗，也可通过药物、激光等进行局部治疗。由于口腔溃疡有自愈性，且局部给药有助于减轻疼痛，促进溃疡面愈合，故常采用局部给药的治疗方式。儿茶为豆科植物儿茶的去皮枝、干和茜草科植物钩藤儿茶的带叶嫩枝经水提浓缩制成的干燥浸膏，性微寒，味苦、涩，具有收湿生肌敛疮的功效。儿茶细粉对口腔溃疡有较好的疗效，常外用治疗口腔黏膜疾病[1-2]。但儿茶药粉局部用药易被唾液冲散，有效作用时间短，且存在使用不便、不利于包装储存和味苦涩等问题，未能得到更广泛的应用。根据口腔溃疡的临床特点及儿茶本身的性质，本研究选择将其制成口含片，并进行矫味，以克服上述缺点，加强局部治疗作用，方便临床用药。

1 材料

1.1 仪器

FA2204B型万分之一电子天平(上海天美天平仪器有限公司)，ZP-5A型自动旋转式压片机(南通盛凯亚机械有限公司)，DZF-6020型真空干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)，HR-06型多功能粉碎机(上海哈瑞斯电器有限公司)，LC-100P型高效液相色谱仪(上海伍丰科学仪器有限公司)。

1.2 药品与试剂

儿茶浸膏购自亳州市常富药业销售有限公司；儿茶素对照品(批号：200029-160914)、表儿茶素对照品(批号：200049-160626)购于江苏永健医药科技有限公司；蔗糖、阿斯巴甜、谷氨酸钠和食盐购于柘城县耕道贸易有限公司；甲醇为色谱纯；淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、乙醇和柠檬酸均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 药材粉碎粒度的确定

药材及辅料的粉碎粒度对口含片的细腻度及制剂过程中某些环节如混合制粒等均有较大影响[3]。故本研究以粉末外观、收粉率为指标，对儿茶、蔗糖的粉碎粒度进行考察，以确定最佳粉碎粒度。将儿茶、蔗糖分别粉碎至不同的粒度，比较其收粉率、粉末外观。结果显示，儿茶、蔗糖粉碎至120目时，手感细腻但收粉率较低，综合考虑口含片口感，选择将儿茶、蔗糖粉碎成120目细粉，见表1。另外，由于蔗糖粉碎后黏性较强，损耗较大，易吸湿，混合时不易分散均匀，因此，考虑将儿茶与蔗糖按比例混合后再进行粉碎。

表1 不同粒径的儿茶、蔗糖粉碎物收粉率及外观的考察结果Tab 1 Results of inspection on the appearances and powder collection rates of different particle sizes of catechu and sucrose smash

2.2 矫味剂的筛选

儿茶味苦、涩，局部给药时患者顺从性较差，因此，如何对儿茶口含片进行矫味为本研究的关键技术点。目前，矫味的方法主要有采用甜味剂、辛辣味物质及酸性物质等进行矫味，或降低苦味物质在唾液中的溶解度[4-5]。结合儿茶的性质，考虑到工艺的可行性及生产成本，本研究选择矫味剂进行矫味。通过添加蔗糖以调节口感，经比较，当儿茶粉与蔗糖用量比约为1∶4时苦味较轻。为了减少糖的使用量，便于制剂，同时满足糖尿病、心血管疾病及肥胖症患者的需求，采用阿斯巴甜代替部分糖用来矫味。以口感为指标，对阿斯巴甜的用量进行考察，结果见表2。

表2 阿斯巴甜用量的考察结果Tab 2 Results of inspection on the usage amount of aspartame

由表2可知，2%的阿斯巴甜能掩盖苦味且用量较少。但本品仍具有明显涩味，故分别加入薄荷粉、柠檬酸、谷氨酸钠和食盐进行考察，其中薄荷粉效果最好，故以薄荷粉作为矫味剂，并进一步考察其用量，结果见表3。

表3 薄荷粉用量的考察结果Tab 3 Results of inspection on the usage amount of peppermint powder

由表2—3可知，以2%的阿斯巴甜和8%的薄荷粉作为矫味剂的效果最佳，故确定加入2%的阿斯巴甜和8%的薄荷粉进行矫味。

2.3 成型工艺考察

2.3.1 填充剂的筛选：通过预实验发现儿茶粉的休止角约61°，为了增强儿茶粉的流动性，便于制剂，参考相关文献[6-9]，选择目前常用的辅料进行试验。经预实验，淀粉、糊精和糖粉合用效果最佳，对其用量进行考察。结果表明，当儿茶粉-淀粉-糊精-糖粉的质量为5∶4∶4∶3时，颗粒可压性好，口含片外观较光洁，硬度适中，不易松片，见表4。

表4 填充剂用量的考察结果Tab 4 Results of inspection on the usage amount of filler dosage

2.3.2 制粒工艺研究：湿法制粒对设备要求不高，操作简便，是目前应用最广泛的制粒方法。湿法制粒可采用挤出制粒、高速搅拌制粒及流化床制粒等方法[10]。考虑生产成本和可操作性，选择挤出制粒法。(1)润湿剂的筛选：儿茶粉末本身具有一定黏性，加入适量的润湿剂，即可诱发其自身黏性，从而制备颗粒进行压片。以软材质量和颗粒外观为评价指标，选择乙醇为润湿剂，对其浓度进行考察。待儿茶及辅料混合均匀后，分别喷入50%、60%、70%和80%乙醇制备软材，制粒、干燥。结果表明，乙醇浓度为60%时，制成的软材最好，容易制粒，颗粒粒度较均匀。(2)湿颗粒的干燥：颗粒中含有儿茶素、表儿茶素，其在高温下易氧化[11]，故选择50～80 ℃控温干燥。将湿颗粒放入烘箱，干燥至水分含量约为3%，记录所需干燥时间及颗粒质量，从而确定湿颗粒的最佳干燥温度。结果表明，当干燥温度为70 ℃时，干燥时间较短，颗粒质量较好，见表5。(3)润滑剂的筛选：本颗粒休止角平均值为41°，表明颗粒流动性较差，须加入润滑剂。常用润滑剂有滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶等[12-13]。分别以滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶作润滑剂，观察颗粒流动性，发现硬脂酸镁效果最佳，再对其用量进行考察，最终确定硬脂酸镁的用量为0.4%。

表5 湿颗粒干燥温度的考察结果Tab 5 Results of inspection on the usage amount of wet particles

2.4 含量测定

2.4.1 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(V∶V=20 ∶80)为流动相，流速1 ml/min，柱温35 ℃，检测波长为280 nm[14]。

2.4.2 对照品溶液的制备：取儿茶素对照品、表儿茶素对照品，精密称定，加50%甲醇溶液分别制成每1 ml含儿茶素0.194 mg、表儿茶素0.120 mg的溶液，即得[15]。

2.4.3 供试品溶液的制备：取儿茶口含片10片，研细，精密称取20 mg，置于具塞锥形瓶中，精密加甲醇50 ml，密塞，超声处理20 min，摇匀，滤过，将滤液蒸干，加50%甲醇溶液溶解，置于50 ml容量瓶中，加50%甲醇溶液定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

2.4.4 测定方法：精密吸取对照品、供试品溶液各20 μl，注入高效液相色谱仪，按“2.4.1”项下条件进样测定，即得。高效液相色谱图见图1。本品每片含儿茶以儿茶素、表儿茶素计，为70 mg。

3 讨论

本研究首先以粉末外观及收粉率为指标，对儿茶粉、蔗糖粉的粒度进行了考察；然后采用感官分析法对矫味剂的种类及用量进行比较；最后以口含片及颗粒质量、制剂难易情况等为评价指标，对填充剂、润滑剂及制粒工艺进行筛选，确定了口含片的成型工艺。最佳工艺路线为：先将儿茶干燥，将儿茶、蔗糖按处方比例混合后，进行粉碎，按优选的辅料比例加入淀粉、糊精和2%阿斯巴甜，混匀，加60%乙醇适量制成软材，过24目筛制粒，在70℃下干燥，20目筛下整粒，加入8%薄荷粉及0.4%硬脂酸镁，混匀，压片，即得。其中，儿茶粉-淀粉-糊精-糖粉的质量比为5∶4∶4∶3。采用高效液相色谱法测得本品每片含儿茶以儿茶素、表儿茶素计，为70mg。

A.对照品溶液；B.供试品溶液；1.儿茶素；2.表儿茶素A. reference solution; B. sample solution; 1.catechin; 2.epicatechin图1 高效液相色谱图Fig 1 High performance liquid chromatography