FLAG与FLAG联合蒽环类药物方案对复发难治性急性髓系白血病疗效比较的Meta分析*

罗江惠，杨懿春，石 林，肖 青，王 欣，王 利

（重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆 400016）

近年来，急性白血病发病率逐渐升高，以复发难治性急性白血病增加尤为明显，且疗效较差，目前对其常见化学治疗（简称化疗）方案有 FLAG，CLAG，CAG，HAA，HAD，ME，FAIP －G 等［1］。随着蒽环类药物的发展，近年FLAG联合蒽环类药物化疗方案的使用逐渐增多，但关于FLAG单用与联合蒽环类药物的化疗方案的疗效比较存在争议，且暂无相关的系统评价。本研究中采用Meta分析法比较了FLAG单用与联合蒽环类药物化疗方案对复发难治性急性髓系白血病（AML）的疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 文献纳入与排除标准

1．1．1 纳入标准

文献类型：国内外临床病例对照试验，包括随机及非随机试验。

研究对象：AML患者，选取条件包含满足以下标准［1］。1）复发性AML诊断标准，即为完全缓解（CR）后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞＞0．050（除其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或髓外出现白血病细胞浸润。2）难治性AML诊断标准，标准方案诱导化疗2个疗程未获CR；第1次CR后6个月内复发；第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败；2次或2次以上复发；髓外白血病持续存在。或满足以下难治性AML的补充观点者［2］，异基因造血干细胞移植后复发的AML；原发耐药（即AML联合化疗后骨髓原始细胞仍≥20%，甚至较治疗前更多）或再生耐药（即AML联合化疗后虽达到骨髓抑制，但恢复期骨髓原始细胞快速增长至≥20% ）；预后分组中的高危AML，如高白细胞性AML、骨髓增生异常综合征（MDS）／骨髓增殖性肿瘤（MPN）相关性 AML、治疗相关性 AML、低增生性AML、老年AML、预后不良染色体核型AML、FLT3－ITD突变AML等。

干预措施：FLAG方案（氟达拉滨＋阿糖胞苷＋G－CSF）为对照组，FLAG＋蒽环类药物方案为试验组。

观察指标：临床疗效包括 CR，CR＋PR，PR，NR，各预后指标及血清转氨酶升高、口腔溃疡、恶心呕吐、感染等不良反应发生率。1．1．2 排除标准

描述性研究及非临床试验；无对照组；非复发难治性AML；重复发表及无法获取全文。

1．2 文献检索

英文数据库中以“FLAG”“leukemia”为检索词，中文数据库中以“FLAG”“白血病”为检索词，检索PubMed，SCI，Cochrane，Elsevier，Embase，Ovid，外文医学信息检索平台（FMJS），CNKI，CBM数据库，检索时间从建库至2017年6月。检索国际上已发表的（中文和英文）涉及FLAG方案与FLAG＋蒽环类药物方案对复发难治性AML疗效比较的临床对照研究的文献，再根据以上纳入与排除标准严格筛选出符合要求的文献。

1．3 纳入文献的质量评价及数据提取

由2位评价员独立分析，并提取其他数据进行交叉核对，通过讨论解决所有分歧，必要时由第3位研究人员参与。随机对照试验（RCT）文献根据Cochrane系统评价手册推荐的质量评价方法用统一的质量评价表进行方法学质量评价；非RCT研究采用Newcastle－Ottawa表进行质量评价，0～4分为低质量研究，5～9分为高质量研究。数据提取按照预先制订的资料提取表提取。

1．4 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5．3软件对纳入资料进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（risk ratio，RR）为疗效分析统计量，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为疗效分析统计量，各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。若纳入研究具有足够的一致性（P＞0．05，I2＜50%）时，采用固定效应模型进行分析。若纳入研究存在异质性时，则分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若各研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，采用随机效应模型。如各组间异质性过大，则采用描述性分析。必要时，采用敏感性分析检验研究结果的稳定性。

2 结果

2．1 文献筛选结果

初检共检索到相关文献6 663篇，经筛选后，最终共收集到11篇［3－13］关于 FLAG与 FLAG＋蒽环类药物疗效比较的临床对照研究文献。

2．2 纳入研究的基本特征与方法学质量评价

纳入的11篇文献中，随机对照试验8篇，非随机对照试验3篇；中文7篇，英文4篇，其中3篇非随机对照均为英文文献。其中，共有998例复发难治性AML患者，其中试验组526例，对照组472例，所有研究均未进行成本效益分析，纳入文献的基本特征见表1。因文献（尤其英文文献）研究对象均以AML为主，仅高红秀［13］明确提及研究对象包含复发难治性急性淋巴细胞及AML，但急性淋巴细胞白血病为少数，且结论中未分别描述两者疗效及不良反应的差异，故将本研究对象定为AML。其中，8 篇为 RCT，3 篇文献［4－6］为非 RCT。8 篇文献［3，7－13］均仅提及了为随机对照试验，未明确提出随机分配的方法，也均未提及盲法及分配隐藏，资料均完整，无明显选择性报告，故8篇文献均存在中等偏倚可能。另3篇非RCT采用Newcastle－Ottawa量表进行质量评价，得出 2 篇文献［4－5］均为 6 分，而 Leonforte 等［6］为5分，均为高质量研究。

2．3 疗效

CR 率：11 篇文献［3－13］均有报道。试验组共有 526例患者，CR 256例（48．67%）；对照组共有472例患者，CR 192 例（40．68%）。Meta分析结果显示，试验组的 CR率明显高于对照组（P＝0．001），经异质性检验显示，各组异质性差异无统计学意义（P ＝0．44，I2＝0），采用固定效应模型进行分析。详见图1。

总有效率：9 篇文献［4，6－13］报道。试验组共有 301 例患者，治疗总有效238例（79．07%）；对照组共有261例患者，治疗总有效155例（59．39%）。Meta分析结果显示，试验组总有效率明显高于对照组（P＜0．000 01），经异质性检验显示，各组异质性差异无统计学意义（P ＝0．88，I2＝0），采用固定效应模型进行分析。详见图 1。

2．4 预后

半年内复发率：4 篇文献［8，11－13］有比较。Meta 分析结果显示，试验组与对照组无统计学差异［RR＝0．38，95%CI（0．14，1．04），P ＝ 0．06］。经异质性检验显示，各组异质性差异无统计学意义（P ＝0．90，I2＝0），采用固定效应模型进行分析。详见图2。Kaspers等［3］提及试验组

与对照组4年累计复发率分别为29%与19%，4年总生存率分别为 40%及 36% （P ＝0．02，0．54）。Kim 等［4］提及试验组与对照组之间总生存率及无复发生存率均无明显差异（P ＞0．05）。

表1 纳入文献的基本特征

图1 FLAG＋蒽环类药物方案与FLAG方案对复发难治性AML的疗效比较

图2 FLAG＋蒽环类药物方案与FLAG方案对复发难治性AML的半年内复发率比较

2．5 不良反应

7篇中文文献［7－13］均描述了口腔溃疡、恶心呕吐、感染、血清转氨酶升高4个不良反应。试验组及对照组均分别有222例患者，其中试验组发生口腔溃疡10例，恶心呕吐18例，感染40例，血清转氨酶升高9例；对照组发生口腔溃疡18例，恶心呕吐16例，感染39例，血清转氨酶升高33例。Meta分析结果显示，口腔溃疡、恶心呕吐、感染发生率组间差异无统计学意义（P＞0．05），但试验组血清转氨酶升高率明显低于对照组（P＝0．000 4），各组的异质性也无统计学意义（P ＝0．73，I2＝0），采用固定效应模型进行分析。详见图3。Kaspers等［3］提及皮肤损害FLAG／DNX组中占4%，FLAG组中占 1% （P ＝0．04）；FLAG ／DNX 组中有 5 例（2．7% ）出现3～4级心脏毒性（4级1例，3级4例），FLAG组中仅有1例（0．6%）出现3级心脏毒性，差异均无统计学意义（P ＞0．05）。

图3 FLAG＋蒽环类药物方案与FLAG方案对复发难治性AML的不良反应比较

3 讨论

关于AML患者采取FLAG或FLAG联合蒽环类药物化疗方案的报道很多，且相对于其他大多数化疗方案而言取得了较理想的效果，也是造血干细胞移植前一种行之有效的挽救性化疗方案：Lee等［14］的研究中FLAG方案对 AML 患者的 CR 率为 47．5% ；Domínguez Senín等［15］的研究中FLAG－IDA方案治疗难治复发性AML CR 率达 50% ，总有效率达 58．3% ；Fleischhack 等［16］的研究中，对预后不良的急性AML患者予以FLAG－IDA和（或）FLAG方案化疗的CR率达73．9%，达到CR后予以造血干细胞移植有81．8%的患者持续性完全缓解中位时间达 17．5 个月（1 ～39 个月）；Hanel等［17］的研究中，Mito－flag（FLAG＋米托蒽醌）对难治复发性 AML患者CR率达59%。其次，FLAG及FLAG＋蒽环类药物的方案对难治复发性AML的疗效较其他化疗方案有明显优势，如Wang等［18］的研究中，改良FLAG方案对难治复发性 AML患者 CR率达 43%（12／28），PR率达18%（5／28），而 CAG 方案的 CR 率仅 21% （7 ／33），PR率仅15% （5／33），两者间存在明显统计学差异；Virijevic［19］的 FLAG＋IDA方案对初诊的难治性 AML患者CR率明显高于米托蒽醌＋依托泊苷及大剂量阿糖胞苷两种方案（62．5%比 22．7%比 13．3% ）。

本研究存在一定的局限性，纳入的文献质量不高，且有3篇为非随机对照试验，不排除有发表偏倚、选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚等，可能对研究结果产生一定的影响，同时所有英文文献中均明确提出研究对象为AML，但大部分中文文献未明确提出急性白血病的分类，故无法得知是否包含急性淋巴细胞白血病；各项研究中阿糖胞苷剂量和蒽环类药物剂量及种类不完全相同，可能使研究结果的比较存在一定的误差；未检索其他语言的临床对照研究；部分文献纳入的研究例数较少，且部分测量指标结果报道不充分，导致论证强度受到影响；部分文献未对研究对象的预后如无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、5 年生存率等做详细描述，以致不能很好地评估两者的预后情况；未进行成本效益分析。对于今后的研究，需尽可能采纳研究对象充足及分类明确，干预措施完全一致，方法学上为严格的RCT，且充分实施了分配隐藏及盲法，结局指标完整详细的研究，以提高文献的质量，提升研究的论证强度。其次，蒽环类药物除了能杀伤肿瘤细胞外，还有明显的心肌细胞毒性作用，这大大限制了化疗时对蒽环类药物的选择。有研究提出，蒽环类药物的化疗不良反应有明显的剂量－效应线性关系，故随着其累计剂量的增加，不良反应尤其是心脏毒性也相应增多，且一旦出现明显的心肌病变，患者预后往往较差，有时病死率高达48%，从而导致了其临床使用的局限性［20］。本研究中提及心脏毒性的文献较少，对于今后的研究需补充该方面的比较。

本研究结果提示，FLAG＋蒽环类药物治疗复发难治性AML患者疗效明显优于单纯FLAG方案，且未明显增加患者的不良反应发生率，两者预后也无明显差异，故为以后临床确诊的AML患者化疗方案的选择提供了较明确的方向。但上述2种方案化疗毒副反应均较重，尤其是骨髓抑制，可能引起严重感染，从而导致死亡率明显升高，故对于采纳上述方案的患者均需有良好的医疗护理条件，必要时需转入层流病房以减少感染概率。另外，目前全球仍缺乏设计严谨、方法科学、可靠的临床研究报告，尤其在中国。因此，有必要继续开展一系列多中心、前瞻性、随机双盲、设计实施良好的临床试验，以进一步证实FLAG联合蒽环类药物对复发难治性AML的疗效，同时可结合费用、效益分析，使将来的系统评价能真正有证可循。