川芎嗪联合加味茵陈四逆汤防治胆道闭锁肝门空肠吻合术后肝纤维化临床观察

赖东兰，许 华，刘钧澄，许楷斯

(1.广州中医药大学第一附属医院儿科，广东 广州 510405；2.中山大学附属第一医院小儿外科， 广东 广州 510080；3.广东省中医院儿科，广东 广州 510120)

胆道闭锁是新生儿和婴儿期最常见的阻塞性黄疸疾病，以进行性肝内、肝外胆管闭塞为特征，临床以渐进性黄疸、灰白色大便、肝脾肿大等为主要表现。目前，肝门空肠吻合术是治疗胆道闭锁的首选方法，使胆道闭锁患儿的存活率不断提高。但术后肝纤维化仍呈不同程度的进展，其远期疗效仍不能令人满意。中医药对防治胆道闭锁术后肝纤维化有一定优势，对提高患儿的生存率及生活质量具有重大意义。笔者对川芎嗪联合加味菌陈四道汤防治胆道闭锁术后肝纤维化进行了临床疗效观察，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 经剖腹手术行肝组织活检，病理诊断为“胆道闭锁”，其病理特征为肝细胞内胆汁淤积、肝细胞索变形、肝细胞巨细胞变、肝细胞局灶性坏死和小叶内纤维化。

1.2 纳入标准 经手术及病理证实的肝门空肠吻合术后胆道闭锁患儿，手术日龄<90 d；所有患儿均行肝门空肠吻合术；能配合医生坚持药物治疗并定期复查者；监护人签署知情同意书者。

1.3 排除标准 手术日龄>90 d；肝硬化伴肝门静脉高压、消化道出血、肝功能衰竭、肝内结石等严重并发症者；合并严重的心血管、肾脏、内分泌、血液系统、神经系统疾病者；不能配合医生坚持服用药物治疗并定期复查者。

1.4 一般资料 40例病例来源于2015年1月至2017年6月在广州中医药大学第一附属医院儿科以及中山大学附属第一医院小儿外科门诊和住院患儿，均经剖腹探查确诊为胆道闭锁，并行肝门空肠吻合术。分为试验组与对照组各20例。试验组女10例，男10例；平均就诊年龄为(9.4±5.7)个月；平均手术日龄为(69.0±7.9)d。对照组女11例，男9例；平均就诊年龄为(9.3±4.9)个月；平均手术日龄为(68.0±6.4)d。两组性别、年龄、手术日龄比较，差异无统计学意义(性别：χ2=0.61，P=0.438；就诊年龄：t=0.104，P=0.918；手术日龄：t=0.438，P=0.664)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法 一般2周复诊1次，2个月为1个疗程，连用3个疗程。

2.1.1 对照组 给予西医基础治疗。①术后使用头孢哌酮或亚胺培南，有真菌感染者加用氟康唑；②术后予胰高血糖素1 mg，肌肉注射，连用3 d，以后改为每周1次；③地塞米松2～3 mg，静脉滴注，每日1次，连用1周；④熊去氧胆酸每日10 mg/kg，术后长期服用；⑤肝泰乐50 mg，每日3次，术后长期服用。

2.1.2 试验组 在西医基础治疗基础上加用川芎嗪联合加味茵陈四逆汤治疗。①术后予静脉滴注川芎嗪3～5 mg/kg，每日1次，持续使用2周；②予以加味茵陈四逆汤：茵陈蒿15 g，生地黄10 g，山楂8 g，黄芪、茯苓、丹参、赤芍、苍术各7 g，白术、制附子、郁金各5 g，干姜、甘草各3 g。术后服用，每日1剂，煎成100～150 mL，饭后分2次温服。可根据患儿年龄、体质量加减药物用量。加减用药：患儿术后早期黄疸较重，或病程中复发胆管炎，去附子或减量，增加茵陈蒿、赤芍用量，加用大黄或栀子以活血、清热退黄；若患儿腹胀明显，甚至有腹水，可加用厚朴、大腹皮或枳壳以行气。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 肝纤维化血清学指标 分别于治疗前、用药3个疗程后各检测1次血清透明质酸(hyalaronic acid，HA)、层黏连蛋白(laminin，LN)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(procollagen Ⅲ，PC-Ⅲ)4个指标含量。HA和LN采用放射免疫分析法，测试药盒由上海海军医学研究所提供；Ⅳ-C用ELISA法，进口分装，药盒由上海施高生物技术公司提供；PC-Ⅲ采用放射免疫分析法，药盒由芬兰Orion公司提供。严格按试剂盒说明书进行操作。

2.2.2 肝脾彩超 观察肝门静脉主干直径、肝门静脉血流量、脾厚度及脾静脉直径4个指标。应用GE LOGi Q7彩色多谱勒超声诊断仪，配用探头频率为7～10 MHz。

3 结果

3.1 两组治疗前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量比较 两组治疗后血清PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C含量均较治疗前明显下降(P<0.05)；试验组PC-Ⅲ、HA、LN、Ⅳ-C的治疗前后差值与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明试验组能更明显地降低血清肝纤维化指标。见表1。

表1 两组治疗前后血清HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C含量比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.2 两组患者治疗前后肝脾彩超比较 试验组治疗后肝门静脉主干直径、肝门静脉血流量、脾厚度、脾静脉直径与治疗前比较均明显降低(P<0.05)，对照组治疗后脾静脉直径、肝门静脉血流量与治疗前比较明显降低(P<0.05)；试验组肝门静脉主干直径、肝门静脉血流量及脾厚度的治疗前后差值与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，表明试验组能更明显改善肝门静脉主干的直径、血流及脾厚度。见表2。

表2 两组治疗前后肝门静脉主干直径、肝门静脉血流量、脾厚度及脾静脉直径比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

4 讨论

小儿胆道闭锁虽非常见病，但并不罕见，其病死率高。肝门空肠吻合术和肝移植是治疗胆道闭锁的主要两种方式，由于受供体肝源紧缺及肝移植前后治疗费用的限制，尽早进行肝门空肠吻合术仍是治疗胆道闭锁的首选治疗方案，使“不可治型”的胆道闭锁有了很大的改观，但由于术后反复发生的胆管炎且肝纤维化仍然不同程度地进展，其直接影响患儿的长期存活率及生活质量。

中医药防治肝纤维化具有一定的潜力和优势。广州中医药大学第一附属医院儿科以许华教授为首的医疗团队，结合既往临床观察，提出胆道闭锁术后的中医病机特点为“湿、滞、瘀、虚”，病性为虚实夹杂，治疗以健脾温阳、培本扶正为本，并以化湿、祛瘀贯穿始终[1-3]，以加味茵陈四逆汤治疗胆道闭锁术后患儿，取得较满意疗效。茵陈蒿祛湿退黄，可疗“诸黄”；制附子、干姜温肾扶阳，配伍生地黄滋阴养血，以阴中求阳；黄芪与茯苓、白术、甘草，共奏健脾化湿之效；丹参、赤芍活血祛瘀；佐以郁金柔肝利胆退黄，苍术运脾化湿行气，山楂开胃消滞、活血行气。川芎嗪具有行气、活血、化瘀、改善肝内微循环之功能，防治肝纤维化具有独特优势。近年来，有关川芎嗪防治肝纤维化的研究不断深入，有研究提示其抗肝纤维化的机制可能与肝星状细胞自噬、细胞凋亡等机制有关[4-5]。血清PC-Ⅲ、HA、LN或Ⅳ-C联合测定为诊断肝纤维化的常用检测指标[6]，慢性肝病肝门静脉主干血流动力学改变与慢性肝病肝纤维化具有一定的相关性，有研究发现不同的纤维化程度从S1到S4期肝门静脉内径逐渐增宽、血流速度逐渐减慢而血流量逐渐增多[7]。

本研究结果显示，相对于西医基础治疗，加用川芎嗪联合加味茵陈四逆汤治疗胆道闭锁术后患儿，能更显著地改善胆道闭锁术后肝纤维化情况。结合近年课题组的基础研究，考虑其作用机制可能与改善肝内微循环、调节免疫相关，与TGF-β1/Smads通路相关[8-9]。期望在日后的深入研究中，能进一步扩大样本量，并进行多中心的临床观察及中长期随访研究，为提高胆道闭锁肝门空肠吻合术后患儿的生存率及生活质量提供依据。