孟鲁司特治疗支气管扩张症急性期患者的临床疗效及其对气道炎性反应的影响

聂晓红，周玲，谷琴，熊沿

支气管扩张症是一种以反复咳嗽、咳脓痰、咯血为主要临床表现的慢性支气管破坏性疾病，主要由支气管-肺脏反复感染及支气管阻塞所致，临床主要采用引流痰液、抗生素、祛痰药及支气管扩张剂等治疗［1-2］。既往研究表明，中性粒细胞介导的炎性反应及细胞因子在支气管扩张症发生发展过程中发挥着重要作用，故抗炎治疗受到临床广泛关注［3］，其中吸入皮质激素、长期使用小剂量大环内酯类抗生素治疗支气管扩张症的研究报道较多［3-4］。白三烯是一种强效的炎性递质，在气道炎性反应、哮喘发作中具有关键作用，目前白三烯受体调节剂已广泛用于治疗支气管哮喘。本研究旨在观察孟鲁司特治疗支气管扩张症急性期患者的临床疗效，并探讨其对气道炎性反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月—2016年9月在成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院呼吸内科住院治疗的支气管扩张症急性期患者84例，均有明确的支气管扩张症病史或肺部高分辨率CT（HRCT）诊断为支气管扩张症，且存在咳嗽、痰量增加或性质改变、脓痰增加和/或喘息、气急及发热等急性加重表现［5］。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全及脑功能损伤者；（2）合并肺结核、慢性肺脓肿、肺癌者；（3）合并呼吸衰竭并需长期行无创机械通气治疗者；（4）近1个月内有大咯血者［6］。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和试验组，每组42例。两组患者性别、年龄及扩张类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治疗方法 对照组患者给予常规治疗，包括吸氧、体位引流、抗感染、祛痰、舒张支气管、雾化5%高渗盐水诱导痰等，咯血者给予药物止血等。试验组患者在对照组基础上加用孟鲁司特钠片（四川大冢制药有限公司生产，生产批号：131101、150501）治疗，10 mg/次，睡前服用，两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 比较两组患者临床疗效，治疗前后肺功能指标、动脉血气分析指标、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、呼出气一氧化氮（FeNO）及诱导痰炎性细胞和炎性因子；并观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.3.1 临床疗效判定标准 显效：治疗后咳嗽、咳脓痰和肺部啰音基本消失，发热消退，血常规检查结果恢复正常，胸部CT检查显示炎性病灶吸收；有效：治疗后咳嗽明显减轻、咳痰量明显减少，黄脓痰消失，发热消退，肺部啰音明显减少，胸部CT检查显示炎性病灶部分吸收；无效：治疗后仍有大量脓痰，肺部啰音无明显减少，体温无明显下降，胸部CT检查显示炎性病灶无吸收甚至出现恶化［7］。

1.3.2 肺功能指标 采用德国MS-DIFFUSION耶格（Jaeger）肺功能仪检测第1秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC），并计算第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred）及FEV1/FVC比值。

1.3.3 动脉血气分析指标 采用美国雅培i-STAT300型血气分析仪检测动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。1.3.4 hs-CRP和FeNO 采用BECKMAN COULTER AU2700全自动生化分析仪检测hs-CRP，试剂盒购自北京九强生物技术有限公司；采用纳库仑一氧化氮分析仪检测FeNO。

1.3.5 诱导痰炎性细胞和炎性因子 参照高渗盐水雾化诱导痰炎性细胞检测方法［8］，患者清洁口鼻后经超声雾化吸入5%氯化钠溶液20 ml，用力咳出气管深部痰液。收集的痰液在4 ℃冰箱中保存，并于3 h内采用4倍体积的0.1%二硫苏糖醇（美国Sigma公司生产）处理痰液。取1～2 ml痰液置于洁净培养皿中，取1 ml痰液置于离心试管中，加入1%二硫苏糖醇4 ml，涡旋震荡5 min，4 ℃环境下2 500 r/min（离心半径12.5 cm）离心10 min，取上清液并置于-20 ℃冰箱中保存待测。将合格的痰液在光镜高倍视野下计数中性粒细胞，并计算中性粒细胞分数，采用酶联免疫吸附试验检测诱导痰白介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。痰涂片革兰染色光镜检查每低倍镜视野鳞状上皮细胞＜10个、白细胞＞25个或鳞状上皮细胞/多形核白细胞＜1:2.5为合格标本［9］，否则需重新留取痰液。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x ±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料分析采用χ2检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义（u=1.825，P＞0.05，见表 2）。

2.2 肺功能指标、动脉血气分析指标及hs-CRP 两组患者治疗前后FEV1%pred、FEV1/FVC比值、PaO2、PaCO2及hs-CRP比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.3 FeNO及诱导痰炎性细胞和炎性因子 两组患者治疗前FeNO及诱导痰中性粒细胞计数、中性粒细胞分数、IL-8、TNF-α比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；试验组患者治疗后FeNO及诱导痰中性粒细胞计数、IL-8、TNF-α低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者治疗后诱导痰中性粒细胞分数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表4）。

表3 两组患者治疗前后肺功能指标、动脉血气分析指标及hs-CRP比较（x±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function，arterial blood-gas analysis results and hs-CRP between the two groups before and after treatment

表4 两组患者治疗前后FeNO及诱导痰炎性细胞和炎性因子比较（x±s）Table 4 Comparison of FeNO，induced sputum inflammatory cells and cytokines between the two groups before and after treatment

表2 两组患者临床疗效比较（例）Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.4 不良反应 试验组患者对孟鲁司特均能耐受，两组患者治疗期间均未发现明显不良反应。

3 讨论

支气管扩张症的主要临床特征是气道管腔内中性粒细胞募集和肺组织内中性粒细胞、单核细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞浸润，炎性反应可引起支气管黏膜肿胀、黏液分泌增多，加重支气管堵塞；而受损的支气管黏膜存在纤毛运动障碍，使分泌的黏液不能有效排出体外；二者均利于细菌滋生，加重局部感染，形成恶性循环［10-11］。

孟鲁司特是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中半胱氨酰白三烯受体，并竞争性地与白三烯受体结合，进而阻断白三烯的生理效应，如抑制气道炎性细胞黏附、聚集和增殖，影响细胞因子和炎性递质释放，降低气道高反应及减少气道黏液分泌等，从而有效减轻气道慢性炎性反应［12］。目前有研究结果显示，白三烯受体调节剂可有效改善支气管扩张症患者临床症状，减少急性加重入院次数、痰液量，降低痰液中TNF-α、IL-8水平［13-14］。本研究结果显示，两组患者临床疗效及治疗前后FEV1%pred、FEV1/FVC比值、PaO2、PaCO2、hs-CRP间无差异，提示孟鲁司特对支气管扩张症急性期患者临床疗效、肺功能、动脉血气分析及炎性反应无明显影响，与官宇男［7］研究结果不同，分析原因可能与孟鲁司特对全身炎症反应的抑制作用有限及本研究对象观察时间较短有关。

FeNO是目前较有应用前景的气道炎性标志物之一［15］。翟琳等［16］研究结果显示，支气管扩张症急性期患者FeNO水平明显升高，且其升高程度与病变范围有关。支气管扩张症属于慢性气道炎性疾病，急性加重时气道炎性反应以急性化脓性感染为主，痰液量增多并呈脓性，中性粒细胞计数明显升高，中性粒细胞计数和中性粒细胞分数可在一定程度上反映气道炎性反应严重程度。肺部IL-8是由肺泡巨噬细胞、支气管上皮细胞等多种细胞产生的具有多种生物学活性的细胞因子，故痰液及支气管肺泡灌洗液IL-8水平可在一定程度上反映气道炎性反应严重程度，而TNF-α释放的趋化因子可促进IL-8的表达［17］。既往研究结果显示，支气管扩张症急性期及稳定期患者诱导痰TNF-α、IL-8水平均高于健康对照者［13］。本研究结果显示，治疗后试验组患者FeNO及诱导痰中性粒细胞计数、IL-8、TNF-α低于对照组，提示孟鲁司特能有效减轻支气管扩张症急性期患者气道炎性反应；但两组患者治疗后中性粒细胞分数间无差异，究其原因可能与孟鲁司特还抑制气道分泌物中单核细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞等有关，但具体机制尚需进一步研究。本研究结果还显示，试验组患者对孟鲁司特均能耐受，两组患者治疗期间均未发现明显不良反应，提示孟鲁司特治疗支气管扩张症急性期患者的安全性较高。

综上所述，孟鲁司特对支气管扩张症急性期患者的临床疗效、肺功能、动脉血气分析指标等无明显改善作用，但其可有效减轻患者气道炎性反应，且未增加不良反应发生风险。