冻干重组人脑利钠肽治疗舒张性心力衰竭的临床疗效及其对血管内皮功能、心率变异性的影响研究

陶硕秋，祁宏

舒张性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）主要是由长期高血压引起心室壁增厚、舒张期延长所致，目前临床常用药物为利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），但治疗效果不十分理想［1-2］。冻干重组人脑利钠肽（rhBNP）是采用DNA重组技术合成的与内源性脑利钠肽（BNP）具有相同氨基酸序列的生物制剂，其生物学活性及空间结构与内源性BNP相似，故具有较好的利尿、利钠、扩张血管作用，目前其已广泛用于治疗心力衰竭、原发性高血压等疾病［3-5］。本研究旨在探讨rhBNP治疗DHF的临床疗效及其对血管内皮功能、心率变异性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年5月—2017年6月内蒙古赤峰学院附属医院收治的DHF患者90例，均符合《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》［6］中的DHF诊断标准。纳入标准：（1）年龄≥50岁；（2）高血压病程＞5年，且左心室射血分数（LVEF）≥50%；（3）纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：（1）合并冠心病、心律失常、心肌病等其他类型心脏病者；（2）合并恶性肿瘤或精神障碍者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组45例。两组患者性别、年龄、高血压病程及

NYHA分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经内蒙古赤峰学院附属医院医学伦理委员会审核批准，所有患者知情并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治疗方法 对照组患者采用常规抗心力衰竭治疗，包括控制血压≤130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、吸氧、卧床休息、β-受体阻滞剂（如美托洛尔）或非二氢吡啶类钙通道阻滞剂控制心室率、曲美他嗪缓解心绞痛症状、利尿剂（如呋塞米）缓解呼吸困难等，并根据患者具体情况选择硝酸酯类药物及阻断神经内分泌激活药物以降低左心室充盈压，对存在心肌缺血患者考虑行冠状动脉血运重建。观察组患者在对照组治疗基础上给予rhBNP（成都诺迪康生物制药有限公司生产，国药准字S20050033）治疗，首先以1.5～2.0 μg/kg负荷剂量3 min内静脉推注完毕，之后以0.008 μg·kg-1·min-1速度持续静脉泵注3 d。两组患者均连续治疗1周，并随访1个月。

1.3 观察指标 （1）比较两组患者临床疗效：显效：NYHA分级改善2级以上，心率、体力活动均恢复，无明显呼吸困难症状，肺部湿啰音消失；有效：NYHA分级改善1级，心率明显改善，体力活动轻度受限，呼吸困难、肺部湿啰音减轻；无效：上述症状与体征无明显改善甚至出现加重。（2）比较两组患者治疗前、随访1个月后心功能指标：采用飞利浦IE33心脏超声仪检测左心室舒张末期内径（LVEDD）、LVEF，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。（3）比较两组患者治疗前、随访1个月后血管内皮功能指标：采用ELISA检测血清一氧化氮（NO）、内皮素1（ET-1）水平；采用LOGIQ 400MR3型高分辨率彩色多普勒超声诊断系统及7.0 MHz高频超声探头探测右臂肘上5～15 cm处肱动脉纵切面，患者仰卧位休息10 min测量肱动脉舒张末期内径基础值（D0），后行反应性充气试验，测定1～2 min内肱动脉内径（D1），均测量3次取平均值，内皮依赖性血管舒张功能（FMD）=（D1-D0）/D0。（4）比较两组患者治疗前、随访1个月后心率变异性：采用BM公司生产的动态心电图仪检测频域功率、24 h内每5 min窦性RR间期平均值的标准差（SDANN）、相邻NN之差＞50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比（PNN50）。（5）观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理，年龄、高血压病程、LVEDD、LVEF、NT-proBNP、NO、ET-1、FMD、频域功率、SDANN、PNN50为计量资料，以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；性别、NYHA分级、不良反应为计数资料，两组比较采用χ2检验；临床疗效为等级资料，两组比较采用Wilcoxon秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 对照组患者显效12例（26.7%），有效20例（44.4%），无效13例（28.9%）；观察组患者显效23例（51.1%），有效16例（35.6%），无效6例（13.3%）。观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=6.481，P=0.039）。

2.2 心功能指标 治疗前两组患者LVEDD、LVEF及血清NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访1个月后观察组患者LVEDD小于对照组，LVEF高于对照组，血清NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 血管内皮功能指标 治疗前两组患者血清NO、ET-1水平及FMD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访1个月后观察组患者血清NO水平高于对照组，血清ET-1水平低于对照组，FMD优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.4 心率变异性 治疗前两组患者频域功率、SDANN、PNN50比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访1个月后观察组患者频域功率、SDANN大于对照组，PNN50高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.5 不良反应 两组患者治疗期间均未发生严重不良反应。

3 讨论

DHF好发于老年人，其发病人数约占心力衰竭患者总数的50%，近年来其发病率呈现逐年上升趋势，病死率与收缩性心力衰竭（SHF）相当。与SHF相比，DHF患者LVEF常在参考范围，且缺乏典型临床症状、体征［7-9］。既往研究表明，长期高血压、肥厚型心肌病导致的心脏负荷过重是引发DHF的主要原因，心室压力及容积异常增大可导致心室舒张期充盈受损、舒张末期压力升高等，继而引起血管内皮功能损伤、心功能损伤及心率变异性下降等［10］。目前，临床上治疗DHF以控制血压、利尿、治疗基础疾病为主，但由于DHF以心脏充盈不足为主，故改善心功能对提高DHF患者预后具有重要意义［11］。BNP参与心力衰竭的发生发展，而rhBNP属于人工合成的内肽激素，具有与内源性BNP相同的生物活性及作用机制，具有扩张血管、利钠、利尿、减轻心脏前后负荷、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与交感神经系统激活等作用［12］。

表2 两组患者治疗前、随访1个月后心功能指标比较（x±s）Table 2 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 1 month after follow up

表3 两组患者治疗前、随访1个月后血管内皮功能指标比较（x ±s）Table 3 Comparison of index of vascular endothelial function between the two groups before treatment and 1 month after follow up

表4 两组患者治疗前、随访1个月后心率变异性指标比较（x±s）Table 4 Comparison of index of heart rate variability between the two groups before treatment and 1 month after follow up

本研究旨在探讨rhBNP治疗DHF的临床疗效及其对血管内皮功能、心率变异性的影响，结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，与洪浩敏等［13］研究结果相似，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上给予rhBNP治疗DHF的临床疗效确切。LVEDD和LVEF是评估心功能的常用临床指标，NT-proBNP是心肌损伤标志物，其代谢t1/2较BNP长，生物活性较低，故常用于评价心功能［14］。本研究结果显示，随访1个月后观察组患者LVEDD小于对照组，LVEF高于对照组，血清NT-proBNP水平低于对照组，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上给予rhBNP能有效改善DHF患者心功能，分析其原因主要如下：（1）rhBNP可通过降低交感神经活性、拮抗RAAS而发挥排钠利尿作用，进而保护纤维原细胞、延缓心肌肥厚及纤维化［15］；（2）rhBNP可与血管平滑肌细胞、内皮细胞上鸟苷酸环化酶耦联受体结合，提高细胞内环磷酸鸟苷含量，进而舒张血管平滑肌细胞［16］。

血管内皮属于代谢较活跃的组织，可分泌包括免疫因子、炎性因子等在内的多种因子。FMD是反映血管内皮功能的重要指标；NO可参与血管内皮细胞合成，具有催化作用；ET-1可反映血管内皮损伤程度。本研究结果显示，随访1个月后观察组患者血清NO水平高于对照组，血清ET-1水平低于对照组，FMD优于对照组，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上给予rhBNP能有效改善DHF患者血管内皮功能，与董劲等［17］研究结果相符，究其原因可能为BNP属于血管内皮分泌的一种激素，激素分泌过多可影响心肌细胞代谢，进而导致心肌纤维化，而rhBNP可有效抑制激素过度分泌，其通过促进NO分泌、减少ET-1生成而改善血管内皮功能。既往研究结果显示，DHF患者存在心肌结构及功能改变，心率变异性及室颤阈值降低，而SDANN可反映交感神经敏感性，提示心率变化程度；PNN50则可反映迷走神经张力及交感神经活性［18］。本研究结果显示，随访1个月后观察组患者频域功率、SDANN大于对照组，PNN50高于对照组，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上给予rhBNP能有效提高DHF患者心率变异性，究其原因可能与rhBNP减轻心脏容量负荷、扩张外周血管、增强心肌收缩力、减少内源性多肽分泌及拮抗内源性多肽对靶器官的作用有关。本研究结果还显示，两组患者治疗期间均未出现严重不良反应，提示在常规抗心力衰竭治疗基础上给予rhBNP治疗DHF的安全性较高。

综上所述，在常规抗心力衰竭治疗基础上给予rhBNP治疗DHF的临床疗效确切，能有效改善患者心功能、血管内皮功能，提高心率变异性，且安全性较高，值得临床推广应用。但本研究样本量较小，且未观察rhBNP治疗DHF的远期疗效，故仍需进一步研究探讨。