灵杞黄斑颗粒治疗不伴黄斑水肿的缺血型RVO的疗效观察

冯亚兰，吴星伟

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是眼科十分常见的眼底疾病，其中缺血型视网膜静脉阻塞因易产生严重并发症而导致视力严重下降[1]，早期改善缺血、抑制黄斑水肿等并发症的产生对临床预后具有重要意义。针对早期轻型缺血型RVO患者，临床上常针对于视网膜因缺血而产生无灌注区的部位行激光光凝治疗，以防止新生血管的产生[2]，但光凝也可导致对视网膜组织的不可逆损害，导致视功能的进一步损伤。灵杞黄斑颗粒是上海市第一人民医院院内制剂，具有健脾益气、滋养精血等作用，可有效改善视网膜循环，减轻炎症反应，提高患者的视力[3]。本研究拟通过中西医结合的方式，采用灵杞黄斑颗粒冲剂口服治疗，协助改善视网膜的供血供氧功能，改善视网膜缺血状况，并且对激光治疗后损伤的视网膜进行及时的功能改善，提高治疗的效果，并减轻其对视力的损伤。

1 对象和方法

1.1 对象

收集2014年05月—2015年05月于上海市第一人民医院北院眼科门诊就诊的缺血型RVO患者，符合缺血型RVO的诊断及试验纳入标准，眼底镜及OCT检查均不伴有黄斑水肿；共计40例40眼，年龄35～77岁（平均54.6岁）；所有患者采取随机分组的方式分为西医治疗组与中西医结合治疗组，各组20例，其中中西医结合治疗组设为治疗组，西医治疗组设为对照组。

1.2 诊断标准、纳入标准、排除标准

诊断标准[4]：(1)患眼视力减退；(2)眼底检查见视网膜高度迂曲扩张，视网膜水肿，沿视网膜静脉分布的出血、渗出，伴或不伴视盘水肿；(3)OCT未见黄斑水肿，黄斑中心凹厚度（CMT）≤250μm。 （4）FFA 见视网膜静脉循环时间延长、毛细血管渗漏，视网膜毛细血管无灌注区（capillary nonperfusion,NP）可见。视网膜中央静脉阻塞NP≥10 PD，视网膜分支静脉阻塞NP≥5 PD，均属于缺血型RVO[5]。

纳入标准：(1)患眼最佳矫正视力≤0.8；（2）眼底检查符合视网膜静脉阻塞的眼底表现；(3)FFA检查可见视网膜无灌注区，视网膜静脉循环时间延长、毛细血管渗漏。 (4)OCT未见黄斑水准；（5）排除其他影响视力的眼部疾病。

排除标准[6]：(1)合并有严重的白内障、玻璃体积血、角膜混浊等严重屈光间质混浊，影响眼底检查及治疗；(2)合并有其他严重的视网膜及视神经疾病，如视网膜脱离、增殖性糖尿病性视网膜病变、视网膜色素变性、视神经萎缩等。(3)既往一年内进行眼底激光光凝、球内注射或眼部手术史。 (4)患有肝肾功能不全、严重心脑血管疾病等严重全身疾患者。

1.3 治疗方案

治疗组：1）氪激光光凝复方托吡卡胺滴眼液散瞳，0.4%奥布卡因滴眼液表面麻醉，用德国Carl Zeiss公司VISULAS Trion激光仪进行光凝治疗，光斑直径为 200～500μm，照射时间为 0.1～0.5 s，功率为0.3～1.0 W，选择II～III级轻中度反应，光凝均覆盖于全部视网膜的毛细血管无灌注区[7]；2）中药治疗光凝后即予以灵杞黄斑颗粒冲剂 （上海市第一人民医院出品）口服治疗，每天早晚共两次，每次20g；3）观察和随访于第一次激光光凝后1周、1个月、3个月、6个月随访，治疗过程中评估患者眼底缺血情况及黄斑水肿情况，若光凝治疗3个月FFA复查查显示视网膜无灌注区内仍有血管荧光素强烈渗漏、无灌注区扩大或已出现新的无灌注区者则再次行激光光凝治疗，治疗评估过程中若黄斑水肿出现则剔除。

对照组：治疗除不服用中药外，余治疗及观察随访均同治疗组。激光光凝治疗方法与治疗组相同。

1.4 疗效指标

视力：对治疗前后最佳矫正视力经logMAR转换后进行比较。方法采用国际标准对数视力表检测。

FFA检查：观察各组治疗前后无灌注区面积。方法采用德国海德堡血管造影仪HRT2，用美多丽充分散瞳后，用于肘静脉快速推入10%荧光素钠3ml，同时记录时间，进行眼底摄像，记录视网膜循环时间、阻塞部位、出血面积、无灌注区面积；

ERG检查：观察各种治疗前后a波、b波振幅及OPs波峰值变化。方法 采用美国LKC公司的UTAS-E2000型电生理仪进行检查。F-ERG检查前用美多丽滴眼液充分扩瞳，于暗室进行暗适应30分钟，0.4%盐酸奥布卡因滴眼液麻醉，双侧外毗部、前额正中部皮肤用脂溶剂清洁，将参考电极置于前额正中部皮肤，地电极置于外毗部皮肤，角膜前置入JET角膜接触镜电极，采用全视野刺激器产生均匀的弥散光达到视网膜均匀照射,用白色闪光,色温接近于7000K,标准闪光强度,常规依次记录各反应。

1.4 疗效评定标准[8]

显效：治疗后视力提高≥3行，和/或FFA提示无无灌注区；

有效：治疗后视力提高≥1行，或/和FFA提示无灌注区范围减小；

无效：视力未提高或下降，FFA提示无灌注区持续存在或范围增大。

有效患者率=（显效患者数+有效患者数）/每组总患者数。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行统计处理分析，计量资料用均数±标准差(x¯±s)表示；均数间比较采用t检验；计数资料组间总体比较及治疗前后比较，用卡方检验。若p＜0.05则表示差异有统计学意义，所有数据均先进行正态性分布评估及方差分析。

2 结果

2.1 一般情况

收集患者一般情况，进行正态性分布分析，两组分布符合正态性分布。各组间性别和年龄的构成比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性。进行两组初诊时病程及病情严重程度比较，两组间病程、视力及相关ERG指标均差异无统计学意义(P＞0.05)，两组基本资料具有可比性。

2.2 两组最佳矫正视力（BCVA）变化比较

经过治疗，两组的视力与治疗前相比在1周、1个月、3个月、6个月时均有明显提高，差异有统计学意义（p＜0.05）。治疗1周时，治疗组与对照组视力均有所提高，二者相比差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1个月、3个月、6个月时，治疗组视力提高均大于对照组，差异有统计学意义（p＜0.05）（见表 1）。

2.3 两组电生理检查功能比较

经过治疗，对照组3个月、6个月时a波振幅较治疗前有所下降，差异具有统计学意义，治疗组a波振幅较之前无明显下降，差异无统计学意义；在治疗3个月、6个月时，两组的b波振幅均较治疗前有所增加，潜伏期有所缩短（p＜0.05），其中治疗组b波振幅增加大于对照组，b波潜伏期缩短多于对照组（p＜0.05）；两组OPs波振幅在治疗3个月、6个月时，均有所增加，其中治疗组增加的幅度大于对照组，差异具有统计学意义（见表2，表3）。

2.4 两组FFA检查无灌注区变化比较

在治疗至3个月时，对照组20例患者其中3例患者产生新生血管，占15%，治疗组20例患者其中1例患者产生新生血管，占5%，治疗组出现新生血管比例低于对照组，P=0.612，该差异无统计学差异；在治疗至6个月时，对照组20例患者其中3例患者产生新生血管，占10%，治疗组20例患者其中2例患者产生新生血管，占15%，治疗组出现新生血管比例低于对照组，P=0.671，该差异无统计学意义。

2.5 两组有效率比较

在治疗至6个月时，两组疗效为有效的患者比例差异无统计学意义，在有效病例中，治疗组显效患者比例高于对照组，P=0.03,二者差异有统计学意义（p＜0.05）（见图 1）。

表1 两组最佳矫正视力（BCVA）变化比较

表1 两组最佳矫正视力（BCVA）变化比较

注：*治疗1个月、3个月、6个月时，治疗组视力与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05）

组别LogMAR视力治疗前 治疗后1周 治疗后1个月 治疗后3个月 治疗后6个月治疗组对照组T值P 0.63±0.37 0.62±0.32 0.217 0.89 0.61±0.31 0.61±0.35 0.300 0.83 0.37±0.16 0.55±0.28 2.533 0.025*0.31±0.11 0.46±0.24 2.158 0.05*0.21±0.13 0.35±0.18 2.421 0.033*

表2 激光治疗前后两组F-ERG检查a波、b波振幅及OPs波峰值变化（，μv）

表2 激光治疗前后两组F-ERG检查a波、b波振幅及OPs波峰值变化（，μv）

注：*对照组和治疗组在不同观察时间点比较，p＜0.05。

87.45±25.76 97.37±32.18 T值P组别 治疗前 治疗3个月 治疗6个月a波振幅 b波振幅 OPs峰值 a波振幅 b波振幅 OPs峰值 a波振幅 b波振幅 OPs峰值对照组治疗组208.15±46.73 207.26±39.81 299.98±49.96 303.17±56.38 78.30±29.45 79.66±30.81 171.77±78.33 189.98±49.16 317.05±78.12 342.46±62.13 83.16±35.18 92.16±39.70 183.93±69.52 199.45±51.28 335.43±60.22 360.69±59.37 0.933 0.302 0.751 0.457 0.688 0.709 2.497 0.025*2.115 0.033*2.635 0.017*3.381 0.002*2.539 0.021*3.154 0.006*

表3 激光治疗前后两组F-ERG检查a波及b波潜伏期变化（ms）

表3 激光治疗前后两组F-ERG检查a波及b波潜伏期变化（ms）

注：*对照组和治疗组在不同观察时间点比较，p＜0.05。

48.94±22.23 52.26±19.96 2.617 0.021*组别 治疗前 治疗3个月 治疗6个月a波潜伏期 b波潜伏期 a波潜伏期 b波潜伏期 a波潜伏期 b波潜伏期治疗组对照组T值P 18.43±9.86 18.17±7.66 1.350 0.358 58.33±21.04 59.19±21.27 0.517 0.615 19.30±10.63 19.79±9.91 1.371 0.336 53.68±19.44 55.81±19.18 2.099 0.038*19.06±10.38 18.54±8.88 0.814 0.410*

图1 两组治疗6个月后疗效比较

3 讨论

RVO已成为世界上第二大视网膜血管相关性致盲性眼底疾患，具有血液流变学异常的患者发病率往往有所增加[9,10]。在临床上，我们根据是否有无灌注区的存在，可将其分为非缺血型和缺血型；其中缺血型RVO因视网膜无灌注区的形成，视网膜RPE层分泌VEGF因子上调，增加了细胞外基质中的血管通透性，使血浆蛋白渗漏增加，促进内皮细胞的生长环境的构建；通过细胞内蛋白的酪氨酸磷酸化作用，激活内皮细胞基因，增加了纤溶酶原激活物和纤溶酶原抑制物的基因表达，介导血管内皮细胞增生[11]，从而容易产生视网膜新生血管，从而导致黄斑水肿、新生血管性青光眼等一系列并发症，患者预后往往较非缺血型RVO差。现在临床上常常采用视网膜激光光凝的方法进行治疗[12]，通过激光封闭视网膜无灌注区，破坏高耗氧的视网膜外层细胞，重建视网膜供氧平衡；增加视网膜与脉络膜的连接血供；视网膜毛细血管床的闭塞，减少了渗漏，预防和减轻了视网膜水肿[13]。然而，激光的能量一定程度上也损伤了患者的视功能。

中医上认为，血瘀是RVO的基本病机，《血证论》中说到“凡离经之血，就是瘀”“故凡血证，总以祛瘀为要”，所以活血化瘀为其治疗之根本。灵杞黄斑颗粒由灵芝、枸杞、当归、苍术、肉苁蓉、海藻、生蒲黄、川芎等多种中药组成（现为国家专利保护药，有保留），是上海市第一人民医院院内制剂，该方剂通过诸药合用、平补阴阳、调养五脏从而具有补肾健脾，活血益气等作用[3]。灵杞黄斑颗粒已被广泛应用于老年性黄斑变性的治疗之中，宋毅[15]等人在研究中表明，灵杞黄斑颗粒对老年性黄斑变性延缓其进展具有良好的疗效，方剂中肉苁蓉具有减少自由基形成，增强线粒体能量代谢的功能；当归多糖具有抗氧化、防止过氧化损伤的作用；菟丝子内含有大量黄酮类化合物，具有良好的抗氧化和清除自由基的作用；刘求红等人的研究中发现，川芎中的有效成分为川芎嗪，具有拮抗钙离子的特性，具有扩张血管、改善微循环的作用，并通过溶解血浆纤维蛋白原，降低血液粘度，改善血液流变学异常[14]。综上所述，灵杞黄斑颗粒不仅具有改善循环的作用，也可通过清除自由基，减少组织内脂质过氧化产物等方式减少视网膜的光损伤，保存视网膜细胞的结构形态正常，抑制视网膜功能的损伤，延缓病变的进展[15]。

在本研究中发现，治疗组患者视力恢复优于对照组，在治疗后1个月时尤为显著，可能与灵杞黄斑颗粒早期可以有效对抗激光光凝对视网膜组织的急性光损伤作用，减少自由基的产生，抑制视网膜炎症反应有关，能够促进视网膜功能的恢复。在治疗至3个月、6个月时，治疗组b波振幅高于对照组，进一步证明了联合应用灵杞黄斑颗粒可以减轻视网膜的损伤，改善其功能；OPs振幅与视网膜循环功能相关，治疗后两组OPs波振幅有所增加，其中治疗组增加幅度大于对照组，证明灵杞黄斑颗粒具有改善视网膜组织循环、改善缺血的作用；而在治疗后对照组的a波较治疗前振幅有所下降，治疗组a波并没有明显的异常，这表明激光光凝一定程度上损伤了光感受器；其产生的热量会破坏视网膜色素上皮细胞、病变周围的光感受器、一定范围下脉络膜毛细血管层等[16,17]，而治疗组早期应用灵杞黄斑颗粒，可以有效对抗因光凝损伤视网膜产生的炎症反应，抑制氧自由基的产生，从而抑制细胞的凋亡，减少视网膜光感受器的损伤。在本研究中，我们也发现其对抑制缺血型RVO产生新生血管具有一定的作用，Clarkson JG[18]发现，在未接受激光光凝治疗的RVO患者中，新生血管产生的比例可高达61%，说明视网膜激光光凝能够改善视网膜细胞供氧平衡，抑制新生血管的产生；其中治疗组新生血管产生的比例低于对照组，说明灵杞黄斑颗粒可以有效改善视网膜循环，从根源处减少新生血管产生；但是，由于两组产生新生血管的病例数均低于3人，该差异并没有统计学意义，为进一步探究其对抑制新生血管作用的比较，需在后续研究中扩大样本量并增加随访时间，来进行更深一步的研究。

综上所述，我们对缺血型RVO患者联合使用黄斑颗粒，通过抗氧化、防止过氧化损伤等方式可一定程度上对抗激光能量对正常组织的光损伤作用，同时能够有效改善视网膜循环，增加视网膜供血供氧，抑制因缺血而导致的VEGF上调，从根源处抑制新生血管的产生，减少黄斑水肿等并发症的产生。激光光凝联合灵杞黄斑颗粒可对缺血型RVO的患者带来更好的临床预后，具有一定的临床应用前景与推广价值。