以皮质静脉血栓起病的易栓症1例报道

易栓症是一类遗传性或获得性原因所致的血栓栓塞症或血栓前状态[1，2]。这类疾病以静脉血栓栓塞症为主，常见部位在下肢静脉、髂静脉和肺动脉，少数患者也可见于肠系膜静脉、门静脉、脑静脉血栓栓塞和浅表血栓性静脉炎[2，3]。目前以皮层静脉血栓起病的易栓症国内尚未见报道。皮层静脉血栓为脑静脉血栓形成的表现形式之一，病灶大多累及浅表部位，容易刺激脑膜，出现头痛、癫痫等临床症状。我科收治了1例以“左侧肢体活动活动不灵、癫痫发作”起病的皮层静脉血栓患者，后经蛋白活性水平测定及基因分析确诊为易栓症。现报道如下，并文献复习。

1 临床资料

患者，男性，43岁，主因“左侧肢体活动不灵4 d，发作性抽搐2 d”于2017年7月入院。入院前4 d晨起无诱因突发左侧肢体活动不灵，当时左上肢持物不稳，左下肢可行走，当地按“脑梗死”治疗，治疗过程中无力症状加重。入院前2 d，出现发作性抽搐，抽搐之前患者自述右上肢伴有“过电感”，抽搐持续约1 min左右，期间呼之不应，无舌咬伤及尿便失禁，大约3～5 min后恢复意识。病程中伴有头痛，自发病以来，饮食、睡眠可，近期体重未见明显增减。既往：近半年间断性头痛，未诊治;吸烟20余年，已戒2 y;机会性饮酒(啤酒);其母亲有多次“脑梗死”病史。入院查体：神经查体正常，左上肢肌力3-级，左下肢肌力5-级，右侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，四肢腱反射对称引出。左侧Babinski征阳性，余未见异常。

实验室检查：风湿三项：抗链球菌溶血素O 243.0 IU/ml(正常0～200)，超敏C反应蛋白测定11.6 mg/L(正常0～3.5)。D-二聚体482 μg/L(正常0～232)。血浆蛋白C51%(正常70～140)，蛋白S、抗凝血酶III结果正常。血栓弹力图：ADP途径最大血凝块强度29 mm(正常31～47)。血同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、梅毒螺旋体抗体、快速血浆反应素、抗HIV抗体1+2型、红细胞沉降率、ANA系列2、抗中性粒细胞抗体筛查及确证试验、抗磷脂综合症抗体、免疫五项、甲功五项、性激素六项、肿标、自身免疫性脑炎相关抗体(全血及脑脊液)、脑脊液常规、脑脊液IgG测定、脑脊液细针穿刺细胞学、轻链KAPPA. LAMBDA定量(血清及24 h尿)、免疫固定电泳(血清及尿)、纤维蛋白(原)绛解产物、凝血常规结果回报正常。

其它辅助检查：四肢肢体静脉彩超：左侧头静脉(前臂及上臂)血栓形成(急性期、完全型)，左侧股浅静脉血栓形成(慢性期，部分型)，左侧腘静脉血栓形成(慢性期，部分型)，左侧肌间静脉血栓形成(慢性期，完全型)，右侧肢体静脉超声未见异常。24 h脑电图：睡眠期左侧颞区欠规则尖波、尖慢波发放;异常脑电图，提示左侧颞区局限性脑功能异常。发病后2 d头部MRI平扫+弥散(见图1)：双侧顶叶对称性异常信号，T1呈低信号，T2、Flair及DWI呈高信号，不除外双侧顶叶梗死。发病后7 d头部MRI平扫+弥散(见图2)：双侧顶叶见斑片状长T1长T2信号影，左侧顶叶另可见不规则异常信号影，T1WI呈高及低信号，T2WI及Flair呈低及高信号，考虑双侧顶叶静脉栓塞，伴左侧顶叶出血可能性大。头部MRV(见图3)：左侧横窦、乙状窦及上矢状窦前部未见明确显示，大脑大静脉、直窦、右侧横窦及乙状窦形态、走行正常，未见充盈缺损。3.0T磁共振头部血管管壁斑块平扫+普通增强(见图4)：上矢状窦内及双侧浅静脉内均见高信号，考虑血栓形成。

图1 发病后2 d MRI(a)T1示双侧顶叶低信号(b)Flair示双侧顶叶高信号(c)DWI示双侧顶叶呈高信号

图2 发病后7 d MRI(a)T1右侧顶叶低信号，左侧高低混杂信号(b)Flair右侧顶叶高信号，左侧高低混杂信号(c) DWI右侧顶叶高信号，左侧高低混杂信号

图3 头部MRV示左侧横窦、乙状窦及上矢状窦前部未见明确显示

图4 头部3.0T MRI血管管壁斑块平扫+增强：(a)、(b)示双侧皮层静脉内见高信号，(c)示上矢状窦内可见高信号

图5 患者及其女儿7号外显子 C. 632G>A(编码第632号核苷酸由G变为A)

图6 出院3 m后复查示：(a)左侧顶叶见不规则形长T1信号，病灶边缘见条状短T1信号(b)左侧顶叶见不规则形病灶，Flair呈高信号(c)左侧顶叶不规则形病灶边缘见DWI呈高信号

3 讨 论

入院后结合患者的病史、症状、体征及头部MRI的动态变化：最初表现为双侧顶叶对称性异常信号，后演变为高低混杂信号，其内伴有渗血，考虑为皮层静脉血栓，头部MRV示左侧横窦、乙状窦及上矢状窦前部未见明确显示，进一步行头部3.0T MRI血管管壁斑块平扫+增强，但检查可见：上矢状窦及双侧皮层浅静脉血栓形成，支持皮层静脉血栓的诊断。

皮层静脉血栓作为颅内静脉系统血栓的表现形式之一，在脑血管病中占0.5%～1%[4]，在临床上相对少见，容易漏诊。常规MRV检查有时难以发现皮层浅静脉异常，3.0T MRI血管管壁斑块平扫+增强可以很好的显示皮层浅静脉血栓形成，有利于明确诊断。引起皮层静脉血栓的病因较为复杂，主要分为感染性和非感染性，感染性包括各种血行感染、头面部的化脓性感染等，非感染性包括妊娠、产褥期、口服避孕药、任何类型手术后、严重脱水、休克、恶病质、一些血液病(白血病、凝血障碍性疾病、抗凝血酶III缺乏、蛋白C和蛋白S缺乏症等)及高同型半胱氨酸血症等，由此可见易栓症可能是其原因之一。

该患者无明显肢体活动障碍，却发现肢体存在不同时期的静脉血栓，同时存在脑和外周静脉血栓，提示可能为全身系统疾病所致，在充分排除感染、免疫等各种因素后，发现蛋白C活性水平下降，故提示是否存在易栓症，进一步行基因检测后发现蛋白C基因突变，支持易栓症诊断。

易栓症是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷，或存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向，分为遗传性和获得性易栓症两类[5，6]。遗传性易栓症是基因缺陷导致相应蛋白减少和(或)质量异常所致，可通过基因分析和(或)蛋白活性水平测定发现[7～9]，其诊断以实验室检测结果为主要依据，临床表现无特异性。该患者入院后行基因检测，在其编码蛋白C的基因外显子7区发现c. 632G>A(编码区第632号核苷酸由G变为A)的杂合核苷酸变异，该变异导致第211号氨基酸由Arg变为Gln(p. Arg211Gln)，为错义变异(见图5)。该变异的致病性已经有文献报道，与蛋白C缺乏症相关[10]，该变异不属于多态性变化，在人群中发病率极低(所参考数据库：1000Genomes、dbSNP)。编码蛋白C的基因是由于蛋白C缺乏导致易栓症的致病基因，为常染色体显性或隐性遗传方式(AD/AR)，1981年由Griffin等[11]首次报道。本患者基因检查结果符合常染色体显性遗传特点，但遗憾的是由于其父母去世，所以未进行家系验证，但追问病史，其母亲有多次“脑梗死”病史，但其母却并不存在高血压病、糖尿病、吸烟、饮酒等常见脑血管病危险因素，故推测其母可能也存在凝血或抗凝系统异常，可能存在易栓症。患者的女儿该位点为杂合子，22岁至今尚未发病。

该患者明确诊断后，住院期间一直使用低分子肝素(5000IU 2/d 皮下注射)，未再有抽搐发作，左侧肢体肌力恢复正常，考虑该患者为基因异常所致的易栓症，病因无法去除，建议出院后长期口服利伐沙班，定期门诊复诊。

出院3 m后复查：患者未再有癫痫发作，查体无神经系统阳性体征。复查血：D-二聚体200 μg/L(正常0～232)，血浆蛋白C：51.3%(正常70～140)，蛋白S、抗凝血酶III结果正常。头部MRI平扫+弥散(见图6)：考虑左侧顶叶软化灶伴胶质细胞增生及含铁血黄素沉积;对比前片，右侧顶叶异常信号完全消失。

皮层静脉血栓临床上相对少见，易被漏诊、误诊，通过头部MRI平扫+弥散动态演变及3.0T磁共振头部血管管壁斑块平扫+普通增强，可为皮层静脉血栓诊断提供依据;蛋白C、蛋白S、抗凝血酶活性测定结果异常或同时存在其它部位静脉血栓，应想到易栓症的可能，可进一步行基因检测以明确诊断。