盐敏感性高血压与膳食功能因子

梁思聪，陈思娇，祝之明

（1. 中国医科大学临床一系八年制实验班，沈阳 110001； 2. 中国医科大学附属第一医院老年医学科，沈阳 110001；3. 陆军军医大学大坪医院高血压与内分泌科，全军高血压及代谢病中心，重庆 400042）

高血压是我国居民患病率高的慢性疾病［1］，可引起心脏、脑、肾脏等脏器损害。盐敏感性在2005年被美国高血压学会列为高血压早期靶器官损害标志［2］。调查结果［3］显示，我国北方人群食盐摄入量为12～18 g/d，南方为7～8 g/d，均高于世界卫生组织的建议量 （普通人平均摄盐量应低于5 g/d） ；在我国北方地区，盐敏感者占高血压患者的58%，高血压患病率北方高于南方。盐敏感性分为味觉盐敏感性和血压盐敏感性。味觉盐敏感性是指口腔对咸味觉的敏感度，即感受到咸味的阈值，阈值越低，味觉盐敏感性越高。味觉盐敏感性是决定盐摄入的一个重要因素，味觉盐敏感性下降导致盐摄入增多，而盐的过量摄入与高血压的发生相关［4］。血压盐敏感性是指血压随盐摄入增多而升高。与血压盐敏感性相关的高血压称为盐敏感性高血压 （salt sensitive hypertension，SSHT） ，这种患者血压与摄入的氯化钠量呈正相关，摄入高盐饮食后其血压明显升高，而限制盐的摄入可使升高的血压下降［4］。盐敏感性导致高血压的机制已确认，膳食因子是环境因子中最重要的一员，在日常生活中通过改变饮食习惯来防治高血压成为人们关注的焦点。本文就SSHT发生发展的病理生理机制 （钠离子通道异常、内皮功能受损、钠泵异常及相关基因等） ， 膳食功能因子 （辣椒素、咖啡因、芹菜素、牛磺酸、姜黄素、薄荷醇、黄连素） 对SSHT的影响途径进行综述。

1 SSHT的机制、临床特征与诊断

1.1 SSHT作用机制

1.1.1 钠代谢异常：血压盐敏感者细胞膜钠-钾泵对哇巴因 （ouabain） 样利钠激素存在抵抗［5］，使过多摄入的盐无法排出，细胞内钠含量增加，钾含量降低，导致水钠潴留，血管平滑肌细胞水肿，血管管壁变厚，管腔狭窄，外周阻力增大。α内收蛋白1（α-adducin-1，ADD1）［6］基因突变可能与此异常有关。

1.1.2 交感神经兴奋性异常：高盐摄入通过消化道可使交感神经系统过载，从而升高血压［7］。β2肾上腺素能受体 （β2adrenergic receptor，ADR-β2）［8］、赖氨酸缺乏蛋白激酶1 （lysine-deficient protein kinase-1，WNK1）［9］基因的突变可能导致交感神经兴奋性异常。

1.1.3 血管内皮功能受损：高盐摄入导致NO等舒血管物质水平降低，而内皮素1等缩血管物质释放过多，使血管舒张反应及血压依赖性血管舒张反应减低，内源性一氧化氮合酶 （nitric oxide synthase，NOS）抑制剂合成增加，导致血管舒张受损，血压升高［10］。1型钠钙转运体 （sodium calcium exchanger number 1，NCX1）SLC8A1［11］、3型钾依赖型钠/钾/钙转运体（potassium dependent Na+/K+/Ca2+exchanger type-3，NCKX3）［11］SLC24A3基因的突变可能造成上述功能受损。

1.1.4 肾脏尿钠排泄功能破坏：高盐摄入可以促进肾小管上皮细胞、肾血管内皮细胞及足细胞转化为间质细胞，分泌的细胞外基质可促进肾脏纤维化，导致肾小球滤过膜通透性下降、滤过面积减小，肾小球数量下降，产生SSHT［12］。SSHT患者的肾脏对盐的处理能力失调，增加盐负荷时，肾脏不能减少钠的转运并增加钠的排泄。粒状头样1 （grainy head-like 1，GRHL1）［13］、人类G耦联蛋白受体激酶4γ （human G protein-coupled receptor kinase-4γ，hGRK4γ） 486V［14］基因的突变可能与SSHT患者的肾脏钠排泄异常有关。

1.1.5 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （ renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS） 激活：高盐摄入可激活肾脏、脑的血管紧张素Ⅱ的信号，激活RAAS，导致血管舒张功能降低、血管平滑肌细胞增殖及心肌细胞纤维化等［15］，同时诱发醛固酮受体抵抗，不依赖于配体的醛固酮受体活化导致RAAS阻断剂失效，进而持续升高血压，G蛋白耦联受体激酶4 （G protein-couplled receptor kinase-4，GRK4）［16］基 因 的突变可能与此机制有关。

1.1.6 免疫机制：血压盐敏感者组织细胞间单核巨噬系统功能受损，过量钠负荷不能刺激巨噬细胞促进内皮NOS和毛细血管合成来增强血管的顺应性，导致血压稳态失衡［17］。

1.2 SSHT临床特征

盐敏感指数 （低盐和高盐饮食时平均血压的差值除以低盐饮食时的平均动脉血压） ≥5%为盐敏感。对中国北方青少年、成年和中国陕西儿童的调查［1］显示，血压高的人群中盐敏感者检出率比血压正常的人群中高，且有高血压家族史的盐敏感阳性率更高。遗传学上，盐敏感性属于高血压的一种中间遗传表型，部分人群 （高龄、糖尿病、肥胖、嗜铬细胞瘤、肾血管性高血压等） 盐敏感获得性比例较大。只要是盐敏感人群，无论血压是否高于正常，在急、慢性盐负荷后均出现血压升高；而利尿缩容或限制盐摄入后均出现血压降低，对血压的应激 （精神激发试验、冷加压试验） 反应性更高，且高血压盐敏感者比正常血压盐敏感者表现更明显。盐敏感个体脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心血管事件发生率增加。SSHT患者存在靶器官损害、血管内皮功能障碍、胰岛素抵抗，且靶器官损害、胰岛素抵抗在盐负荷后进一步加重。SSHT的治疗方案是限盐+补钾，提高膳食的钾/钠比，合理选用降压药；其中，限钠补钙有助于低肾素型 （调节型） SSHT患者降压，治疗首选利尿剂和钙拮抗剂；限钠补钙对高肾素型 （非调节型） SSHT患者的降压作用弱，治疗首选RAAS抑制剂 （血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）［4］。

1.3 SSHT诊断

血压盐敏感性是心血管事件的一个独立危险因子，对人群进行血压盐敏感性筛查是防治高血压的有效手段。

目前，国际公认的对血压盐敏感的诊断方法有2种：急性和慢性盐负荷试验。急性盐负荷试验［18］分2 d，第1天 （盐负荷期） 随意饮食，于4 h内静脉输注0.9%盐水2 000 mL，第2天 （消减钠量期） 低钠饮食，3次服速尿 （呋塞米，40 mg） ，比较盐负荷期和消减钠量期的平均动脉压差异。慢性盐负荷试验［19］分为导入期 （4周，随意饮食） 、高盐期 （2周，摄入钠200 mmol/d） 、洗脱期 （1周，随意饮食） 和低盐期 （2周，摄入钠 40 mmol/d） ，使患者依次进行导入-低盐-洗脱-高盐-洗脱-低盐，比较患者高盐期和低盐期的平均动脉压。无论急性还是慢性试验，其步骤均较繁琐，前者需静脉输注，被测者年龄应＜65岁且无心功能不全及肾脏疾病等，适用范围受限；后者需要3个月，耗时长，患者依从性差，饮食状况易受干扰。

对血压盐敏感性的筛查试验有多种，判断标准也颇有争议。较广泛接受的是冷加压试验配合精神激发试验，冷加压试验［20］过程为：左手浸入4 ℃水中1 min，然后取出，开始计时，于0、60、120、240 s时分别测量右上臂血压，计算试验前后的血压变化值。冷加压试验结果与急性静脉盐水负荷试验完全一致［21］。精神激发试验［22］过程为：让受试者限时快速回答算术减法问题，持续10 min，测量该过程中的平均动脉压。在这2项试验之后血压盐敏感者的增幅明显高于不敏感者，且可持续较长时间。上述方法若获得推广，可作为对急性盐负荷试验不良反应严重及没有时间进行慢性盐负荷试验者的替代检查措施，有望作为人群中筛查血压盐敏感者的手段。

2 膳食功能因子与SSHT

2.1 辣椒素

辣椒广泛用于食物调味、着色、储存，其中产生辛辣味道的物质是辣椒素。辣椒素是非选择性阳离子通道——瞬时受体电位香草酸亚型1 （transient receptor potential vanilloid subtype-1，TRPV1） 的高选择性激动剂，肾传入神经中TRPV1激活和促进肾盂中P物质、降钙素基因相关肽释放的机制在高盐饮食饲喂的Dahl盐敏感大鼠中受损，因此肾内TRPV1表达下降，盐敏感性增加［23］。辣椒素对TRPV1的激活还可以通过拮抗α上皮钠通道 （epithelial Na channel，ENaC） 介导的钠回收来促进尿钠排泄，防止SSHT［24］。另外，研究［4］表明，辣椒素与盐同时摄入可增加人对咸味的敏感性，从而降低盐摄入，从源头上控制血压。

2.2 咖啡因

咖啡因是咖啡中存在的一种甲基黄嘌呤类生物碱。慢性咖啡因摄入可通过抑制肾脏ENaC功能来促进钠排泄，防止SSHT发展［25］。

2.3 芹菜素

芹菜素是芹菜中含量丰富的一种黄酮类化合物，是瞬时受体电位香草酸亚型4 （transient receptor potential vanilloid subtype 4，TRPV4） 的兴奋剂。膳食芹菜素可以上调PPAR-δ蛋白表达，上调血管内皮NOS 的表达和增加 NO 合成；另一方面，膳食芹菜素还能降低肾小球硬化指数，减轻蛋白尿，从而减轻高血压对靶器官的损害［26］。

2.4 牛磺酸

牛磺酸是一种含硫β-氨基酸，在海鱼、贝类、牛肉中含量丰富。牛磺酸抑制TRPV3介导的钙离子内流，补充牛磺酸可以改善内皮依赖性和非依赖性的血管舒张，慢性牛磺酸补充有可能通过改善内皮功能来治疗高血压前期［27］。

2.5 姜黄素

姜黄素是从香料姜黄的根茎中提取出来的一种植物多酚。姜黄素可促进内皮型NOS和5’-AMP激活的蛋白激酶 （5’-AMP-activated protein kinase，AMPK） 磷酸化，上调耦联蛋白2 （uncoupling protein-2，UCP2） ，减少活性氧的产生，通过AMPK/UCP2途径改善年龄相关的脑血管内皮依赖性血管舒张［26］。

2.6 薄荷醇

薄荷醇存在于薄荷中，可激活TRPV8通道 （血管内皮、平滑肌均有表达） ，抑制钙内流，从而抑制肌浆网钙释放，非内皮依赖性地舒张血管［28］。

2.7 黄连素

黄连素是从黄连根、川黄柏等中提取出来的黄酮类化合物，是一种安全的植物多酚［26］。研究［29］发现，黄连素通过阻断TLR4、Myd88、NF-κ B、IL-6和TNF-α的表达来保护大鼠受损的血管内皮细胞。

2.8 红茶

茶叶是世界上消耗量最多的饮料，红茶中除了含有咖啡因之外，还富含植物多酚黄酮类物质。红茶可通过阻断血管壁的内质网应激和氧化应激，减轻血管紧张素Ⅱ导致的高血压大鼠的内皮功能失调［30］。

综上所述，味觉盐敏感性与盐的摄入量相关；血压盐敏感性在高血压的发生发展过程中有重要作用。今后应进一步证明血压盐敏感性筛查方法的信度和效度，然后用来筛查人群中血压盐敏感者，以便更有针对性地预防高血压。辣椒素、咖啡因、芹菜素、牛磺酸、姜黄素、薄荷醇、黄连素、红茶在促进血管舒张、钠排泄等方面已被证实有效，因此可以在日常饮食中适量补充。 目前，大多数膳食功能因子的作用研究尚处于动物实验验证阶段，对人群大规模、长期研究是今后的研究方向。

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