Avastin在翼状胬肉治疗中的药代动力学研究和临床疗效评估

贺挺，袁建树，贺思源

翼状胬肉是眼科常见疾病，主要表现为眼结膜瘀点、眼结膜乳头增生及眼角膜表面三角型胬肉等临床症状，轻者影响眼球美观，重者常遮盖瞳孔，降低视力，对日常生活造成一定影响。目前临床多采用手术切除治疗，但术后仍具有较高的复发率[1]。采用阿瓦斯汀（Avastin）注射治疗翼状胬肉虽取得了一定的疗效[2]，但经全身吸收后常引起严重不良反应。本研究采用Avastin滴眼液局部治疗翼状胬肉，探讨Avastin在翼状胬肉治疗中的药动学变化，初步确定最低安全有效浓度；并探讨不同浓度下Avastin滴眼液对翼状胬肉的治疗效果，为临床治疗提供更加安全有效的治疗方法。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2014年 2月至2016年7月宁波市北仑区中医院收治的翼状胬肉患者200例，纳入标准：符合原发性翼状胬肉诊断标准，单眼患病，行胬肉切除术，6个月内无眼部手术史。排除：翼状胬肉复发患者；伴有角结膜炎、睑球粘连、葡萄膜炎等眼表疾病史；合并严重心脑血管疾病史；妊娠期或哺乳期妇女。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。按随机数字表法分为I、II、III和对照组，各 50 例，4 组一般资料差异无统计学意义（＞ 0.05）。见表 1。

1.2 方法

1.2.1 手术方法 所有患者均采取手术切除联合自体角膜缘干细胞治疗，术眼表面麻醉后，使用2%利多卡因作球结膜下浸润麻醉，显微镜下分离胬肉头颈部，自胬肉头部沿切口范围作浅表角膜切除，直至巩膜缘。潜行分离纤维血管组织与巩膜组织，沿翼状胬肉颈体部外缘1mm处横向切开结膜至胬肉终端，分离球结膜与翼状胬肉体部，彻底切除胬肉组织；分离结膜约4mm×5mm直至角膜处，剪下带角膜缘干细胞的结膜瓣并将其平铺于巩膜表面，并缝合胬肉切除处。

1.2.2 药物治疗 分别配置0.15、0.5及1.5 mg/ml的Avastin滴眼液，分别于术前 3 d 用于 I、II、III组，2 滴/次，3 次/d。术后对照组使用0.1%氟米龙和0.5%左氧氟沙星滴眼液，2滴/次，3次/d，连续使用4周。I、II、III组在对照组基础上分别加用 0.15、0.5、1.5 mg/ml的Avastin滴眼液，2滴/次，3 次/d，连续使用 4 周。

1.3 疗效评价 根据翼状胬肉复发的分级标准将临床疗效分为4级，0级：手术部位与正常组织无明显区别；1级：手术部位巩膜上存在正常血管组织，但周围并无纤维血管增生；2级：手术部位巩膜上存在纤维增生，但未侵入角膜；3级：手术部位巩膜上存在纤维血管增生，且侵入角膜。总有效率=（0级+1级）/总例数×100%，复发率=（2级+3级）/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 药动学指标 术中分别收集 I、II、III组切除的胬肉组织和患者静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定胬肉组织和静脉血Avastin含量及胬肉组织中VEGF含量。根据优化指数G=（AB）/C确定安全有效浓度，A：胬肉组织中Avastin含量；B：静脉血中Avastin含量；C：胬肉组织中VEGF含量，G值越大，表明筛选指标越好，最大 G值对应的Avastin浓度为安全有效浓度。

表1 4组一般资料比较

1.4.2 药效学指标 分别于用药前和术后1、3、12个月观察4组眼压、视力等眼部情况，并于术后12个月观察4组干细胞移植片以及眼痛、畏光、结膜充血等不良反应发生情况。

1.5 统计方法 采用SPSS20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，多组比较采用方差分析，两两比较采用LSD-检验；计数资料以率表示，采用2检验。＜0.05为差异有统计学意义。

表2 药代动力学参数

表3 两组临床疗效比较

表4 两组眼部情况比较

2 结果

2.1 药代动力学参数 3组优化指数G差异有统计学意义（=2038.0，＜0.05），II组优化指数G最高（＜ 0.05），选取浓度为0.5mg/ml的Avastin滴眼液作为最低有效治疗浓度。见表2。

2.2 4组临床疗效比较 术后12个月，I组总有效率和复发率与对照组差异均有统计学意义（均＞ 0.05）；II、III组总有效率显著高于I组和对照组（均＜0.05），复发率明显低于I组和对照组（均＜0.05），II组与III组总有效率和复发率差异均无统计学意义（均＞0.05）。见表3。

2.3 两组眼部情况比较 术后4组视力较术前均明显提高（≥6.616，均＜0.05），4组术后1、3及12个月视力差异均无统计学意义（=0.56、1.846、0.163，均＞0.05）；术后I组、II组及对照组眼压较术前差异均无统计学意义（≤1.861，均＞0.05），术后1个月III组眼压较术前明显升高（=4.134＜ 0.05），术后 3、12个月III组眼压较术前差异均无统计学意义（=0.433、0.775，均＞ 0.05）。见表 4。

2.4 4组不良反应比较 随访12个月，4组干细胞移植片均存活良好，无脱落情况，术后1周III组中有3例出现眼痛、畏光、结膜水肿症状，其他3组无不良反应发生。

3 讨论

手术切除是目前治疗翼状胬肉的主要方式，但术后仍有约40%的复发率[1]。即使联合自体球结膜移植或角膜缘干细胞移植治疗复发率仍较高[3]。纤维血管慢性增生是翼状胬肉的病理特征[4]，其发生发展都需要新生血管的参与，阻断新生血管生成是治疗翼状胬肉的关键。有研究显示，翼状胬肉组织中血管内皮生长因子（VEGF）呈高表达[5]，由此推测，VEGF可能在翼状胬肉的进展中发挥直接作用。

Avastin是抗VEGF药物之一，属于重组人源化单克隆IgG1抗体，是近年来出现的新型血管生成靶向治疗药物[6]，可与VEGF-A结合，阻断VEGF的生物活性，从而阻断血管生成。目前Avastin已被用于治疗新生血管性青光眼、增生性糖尿病视网膜病变等疾病[7-8]，用于治疗翼状胬肉的研究也逐渐开展[9]。

本研究通过手术切除联合自体角膜缘干细胞治疗翼状胬肉，一方面使用安全，另一方面可重建手术区域的角膜屏障，防止新生血管进入角膜创面，初步降低复发的可能性。术后将不同浓度的Avastin滴眼液局部用于患者，结果表明适宜浓度的Avastin滴眼液在治疗翼状胬肉方面疗效确切，可减少复发率。

本研究通过追踪患者术后1年状况发现，4组视力较术前均明显提高（均＜0.05），所有患者移植片均存活良好，I、II组及对照组眼压较术前无显著差异（均＞0.05），但术后1个月III组眼压较术前明显升高（＞0.05），且出现眼痛、畏光及结膜水肿等不良反应。由此可见，0.15 mg/ml与0.5 mg/ml的Avastin滴眼液并未引起显著不良反应，但随着浓度的增高，不良反应开始出现，药代动力学试验显示，1.5 mg/ml的滴眼液在胬肉组织中的浓度略高于0.5 mg/ml滴眼液，但血液中的浓度明显高于0.5 mg/ml滴眼液，这可能是导致不良反应发生的原因。

综上所述，0.5 mg/ml的滴眼液治疗效果好，无不良反应发生，与药代动力学试验结果一致，充分表明了试验的可行性、有效性及安全性，此浓度下Avastin滴眼液可用于治疗翼状胬肉。