学龄前儿童听觉加工的发育性研究

高 延，洪 琦，郑希付，罗小杏，蒋滔滔

(1.暨南大学附属深圳市宝安区妇幼保健院，广东 深圳 518000；2.华南师范大学，广东 广州 510631)

失匹配负波(mismatch negativity，MMN)是事件相关电位(event-related potential，ERP)的一个成分，由一系列重复的、性质相同的“标准刺激”中随机出现可辨别差异的“偏离刺激”诱发的脑电反应，是人类大脑中可辨别的个体发育最早的事件相关电位波形[1]。MMN反映出一个新传入的偏离刺激成分，与之前的重复刺激非匹配的记忆痕迹整合反应，参与的脑区包括颞叶听觉加工部分和额叶前认知加工部分[2]。语言感知与听觉特征(如音调、持续时间)识别和辨别能力、音素、单词，以及记忆和认知功能相关。实施时不要求被试主动配合。MMN所具备的以上这些特点，使之成为一种研究儿童听觉加工和语言学习有用的指标。国外科研人员近20余年来陆续开展了不同年龄儿童发育性事件相关电位的研究，初步发现了儿童MMN各项指标的发育与脑功能的成熟密切相关。国内高延等[3]报告了中国正常学龄前儿童的MMN基本特征。本研究对34～74个月的儿童进行了纯音MMN研究，旨在探索不同年龄阶段学龄前儿童ERP的发育性特点，为下一步客观评价学龄前儿童语言能力发育提供证据。

1研究对象与方法

1.1研究对象

随机选取2014年3至5月在深圳市宝安区妇幼保健院儿童心理行为门诊体检的正常儿童共89名，其中男47名，女42名；年龄从34～74个月，平均年龄为(52.33±11.45)个月。入组儿童均为右利手，视觉整合发育(VMI)筛查正常，其在新生儿期听力筛查正常，并排除以下情况：早产、缺氧、黄疸等新生儿期高危史，抽搐史、头颅外伤史等异常个人史，发育落后、智力低下、语言障碍、听力障碍等现病史。全部受试儿童均征求家长同意并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1事件相关电位检测

采用国际脑电学会10/20系统扩展的德国Brain Products制造64导电极帽记录，参考电极置于头部Fz和Cz点之间，在左眼下方和右眼外眦1cm处安置电极，分别记录垂直眼电(VEOG)和水平眼电(HEOG)，经表面处理使电极与皮肤之间电阻小于10kΩ。记录时滤波带通为0.016～100Hz，连续采样频率为500Hz。MMN检测采用被动听觉oddball范式，通过立体声音耳机左右同时给予出现概率为0.85的1 000Hz纯音和出现概率为0.15的1 200Hz纯音，分别作为标准刺激和偏差刺激。刺激持续时间为300ms，间隔时间为400ms，刺激声强度为75dB，刺激总数为1 000次。按照国际指南[4]，使儿童在坐位于检测全程观看其感兴趣的无声卡通片，以保证清醒睁眼且不对刺激声音加以主动注意。由经过神经电生理理论及操作严格培训的专业医生进行检测。

1.2.2检测指标

MMN峰潜伏期、波幅和形态学特征。由偏差刺激诱发的ERP减去标准刺激诱发的ERP，得到差异波，设定刺激开始后100～250ms范围内的最大负相差异波确认为MMN。峰潜伏期指刺激开始后到最大负波波峰的时间，其波幅为基线到最大波峰的垂直距离。全部被试数据经总平均处理获得头颅分布图及电压分布地形图。

1.3统计学方法

采用德国Brain Products公司开发的脑电分析系统Vision Analyzer对数据进行离线处理。将参考电极转换为双侧乳突，自动校正VEOG和HEOG，带通设置为0.1～35.0Hz，分析时程为刺激前100ms至刺激后1 000ms。再经去除伪差、滤波、分段、平均等处理后得到ERP数据。数据录入后使用统计软件SPSS 19.0进行统计分析。

2结果

2.1不同年龄组学龄前儿童MMN波形及头颅分布情况

在89名儿童中，有7人(男5人，女2人)各导联未见明显的MMN，数据分析中予以剔除，故最终进行数据分析为82人，出波率为92.1%。

将82人按照年龄分为三组，分别为34～48个月组(33人，男20人)、49～60个月组(22人，男13人)、61～72个月组(27人，男12人)，三组的标准刺激、偏离刺激和差异波在Fz点总平均图见图1，图示所见三组在100～250ms均出现分化明确的负相波，形态类似成人MMN，是正常学龄前儿童的MMN。三组分别经总平均后MMN在120～320ms时间窗内每隔50ms呈现的电压分布地形图见图2，MMN电压分布地形图显示，随年龄增长，不同年龄组呈现出负波从额-中央-顶优势逐渐发育为额区优势的趋势。

图1 82名不同年龄组学龄前儿童标准刺激、偏离刺激和差异波在Fz点总平均图(纯音，标准刺激=1 000Hz，偏离刺激=1 200Hz)

Fig.1 Grand average gram of standard stimuli, deviant stimuli and difference waves of 82 preschool children of different ages at Fz (pure tone, standard stimuli=1 000Hz, deviant stimuli=1 200Hz)

2.2不同年龄组学龄前儿童MMN潜伏期和波幅及半球优势比较

三组在Fz点的平均潜伏期分别为34～48个月组(177.10±34.62)ms、49～60个月组(173.82±40.15ms)、61～74个月组(175.45±32.74)ms；平均波幅分别34～48个月组(-6.23±3.75)μV、49～60个月组(-3.07±2.11μV)、61～74个月组(-4.41±2.13)μV。经One-Way ANOVA方差检验，三组在Fz点的平均潜伏期无显著性差异(F=0.129，P=0.879)。34～48个月组与49～60个月组在Fz点的波幅具有显著性差异(F=7.141，P<0.01)。三组学龄前儿童在Fz点总平均图见图3。

34～48个月49～60个月61～74个月

图2不同年龄组儿童MMN总平均在不同时间窗内的电压分布地形图(纯音刺激，刺激后120～320ms，每隔50ms呈现)

Fig.2 Voltage distribution of MMN grand average at different time windows of children in different age groups (pure tone,120-320ms after stimulus onset, represents every 50 ms time window)

图3不同年龄组学龄前儿童MMN在Fz点的总平均比较(纯音，标准刺激=1 000Hz，偏离刺激=1 200Hz)

Fig.3 Comparison of grand average of MMN of preschool children of different ages at Fz (pure tone, standard stimuli=1 000Hz, deviant stimuli=1 200Hz)

3讨论

3.1学龄前儿童不同年龄组MMN的形态学分析

本研究中不同年龄组儿童的MMN电压分布地形图清晰的显示出从刺激开始后约170ms起负电压集中，并在额-中央-顶区达到负波电压最大的这一变化过程，其中34～48个月组，其电压在头颅的分布更广泛，除额区外还分布在中央区和顶区，从48个月以后，随着年龄的增长，MMN头颅分布逐步表现为接近成人的额-中央优势。国外对不同年龄儿童和成人的研究证实了儿童的MMN头颅分布较成人更中央化，这种比成人更广泛的MMN头颅分布，可能是与年龄相关的颅骨发育厚度和由此导致的传导不同而引起的[5]。另外，由于儿童MMN额叶部分相对于整个大脑，髓鞘化时间最长，成熟的更晚，因此儿童的MMN额成分成熟也晚。比成人头颅分布更广泛的儿童MMN可能是MMN位置或/和起源的不同引起[6]。尽管大部分儿童可以获得显著的MMN，还是会在一些健康儿童检测不到MMN。本研究中89名学龄前儿童中有7例未见明显MMN，出波率为92.1%，国外相近年龄的报告显示31～47个月的儿童24名出波率为58.3%[7]，4～10岁儿童66名出波率为86.4%[8]，显示出神经系统发育所产生的MMN个体差异在儿童、特别是小年龄儿童比成人显著得多。

3.2学龄前儿童不同年龄组MMN振幅和潜伏期的发育分析

本研究三个年龄段中，49～60个月组比34～48个月组平均潜伏期缩短4ms，振幅降低3μV且具有显著性差异(P<0.01)。儿童MMN潜伏期的年龄相关性缩短在ERP发育性研究上是一个普遍发现，随着发展到成人阶段，达到潜伏期100～200ms，振幅1～2μV[9]。一般认为潜伏期变化反映了神经传导速度加快，可能与发育中轴突直径改变、突触密度的增加及髓鞘化进程的增加有关，而这个变化会从生后不久一直持续到青春期[10]。Gomot等[11]报道5～10岁儿童的MMN潜伏期比成人长，并随年龄增长而以约10ms/y的速率缩短。本研究潜伏期呈现随年龄增长逐渐缩短的趋势，但未达文献报道的速率。MMN形态学(振幅和波相)也会随年龄而发展变化，大部分研究报告了学龄期儿童MMN的振幅比成人高，少数报告无明显差别。MMN振幅在出生后开始成长，在生后6个月到1岁快速增长，会随着年龄呈现一个反转的U形变化(即随着年龄振幅先渐增大，再减小)[12]。Shafer等[8]对不同年龄儿童使用不同频率的音调刺激后发现，4岁以后对1 000～1 200Hz频率差异的靶刺激，能产生稳定且明确的MMN。从婴儿到不同年龄学龄前及学龄期儿童的研究表明，4岁以后可以检测出与成人较为一致稳定的MMN[13]。本研究发现48个月前后儿童的潜伏期和振幅出现较明显的发育性变化，是否可以提示儿童MMN的U形变化可能出现在4岁左右、MMN成熟度可能在4岁左右发生较明显的一个发展，以及儿童MMN发育和临床上儿童在4～5岁语言复杂性和水平有较大提升存在某种内在关联，都需要更进一步的研究探讨。

3.3研究学龄前儿童MMN的临床意义

听觉感觉记忆和听觉认知加工对于语言的获得和学习是一项非常重要的能力。国外采用纯音、合成音、语音、乐音等各种刺激材料对不同年龄儿童的研究已表明MMN是人类3岁以后相当稳定的中枢听觉功能测量方法，同时还受长时记忆和学习效应所调整[14]，使MMN在探测儿童听觉辨别、感觉记忆和评价言语障碍方面非常具有前景。由于受到MMN发育变化的影响，需要收集足够大的样本获得标准化数据，这样才能确定正常变异的界限。国外对各年龄段儿童采用MMN都进行了一定的研究，国内目前还缺少不同年龄组儿童的MMN指标相关参考值评估和解释。本资料以34～74个月的学龄前儿童作为研究对象，初步探索了不同年龄阶段儿童MMN波形和各指标值，为进一步研究学龄前儿童皮层听觉加工功能及听觉言语发育提供重要的参考信息。