根除幽门螺杆菌在缺铁性贫血治疗中的临床意义

王 聪，张玉霞，韩雪萍，申娅媚，郭发慧，张花花

（甘肃省武威肿瘤医院，甘肃 武威 733000）

缺铁性贫血（IDA）是因体内储存铁缺乏影响血红素合成所引起的贫血，为临床常见疾病，也是最常见的一种贫血类型。其特点是骨髓、肝、脾等器官组织中缺乏可染铁，呈典型的小细胞低色素性贫血。IDA发生原因和发病机制多种多样，近年来研究发现缺铁性贫血的发生可能与幽门螺杆菌（Hp）感染有关[1]。Hp感染引起消化性溃疡、胃癌合并消化道出血时常可导致缺铁性贫血。大多数Hp感染者仅表现为慢性胃炎，无明显消化道出血征象，但会出现缺铁性贫血。治疗IDA的常规方法为口服铁剂、静脉注射铁剂或联合营养干预，疗效均较好。然而，有部分患者经常规补铁治疗后，贫血情况有所改善但易反复，而加用根除Hp治疗可获得良好的效果并减少复发。现将我院近6年来有关缺铁性贫血与Hp感染的临床研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2010年6月至2016年8月我院门诊及住院的缺铁性贫血患者237例，其中男性92例，女性145例，年龄18～83岁，中位年龄43岁。利用14C尿素呼气试验检测Hp感染情况。237例IDA患者中，Hp+172例，Hp-65例。据治疗方法将172例Hp+患者根随机分为A、B、C 3组，A组57例，B组57例，C组58例。患者性别、年龄等一般资料比较差异无显著性，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）以《血液病诊断及疗效标准》[2]作为缺铁性贫血诊断标准：血红蛋白（Hb）男＜120 g/L、女＜110 g/L，平均红细胞体积（MCV）＜80 fL，平均红细胞血红蛋白量（MCH）＜27 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）＜32%，血清铁（SI）＜8.95 μmol/L、血清铁蛋白（SF）＜14 μg/L、总铁结合力（TIBC）＞64.44 μmol/L，有贫血临床表现，如面色苍白、乏力、体力下降、纳差等。（2）首次接受治疗，近期（一个月内）未接受过相关治疗。骨髓铁染色是诊断IDA的金标准，但属于创伤性操作，必须保证骨髓涂片中有足够的骨髓小粒才能获得准确结果，而取材部位对检测结果的影响很大，故临床应用受到限制。目前，临床上主要采用血常规联合铁代谢指标检查诊断IDA。

排除标准：（1）急慢性失血、溶血、慢性肾病、慢性肝病、严重心肺疾病、甲状腺功能亢进、结缔组织疾病、恶性肿瘤、结核、既往行胃大部切除术所致贫血等；（2）血红蛋白＜30 g/L或需输血治疗者；（3）对本研究药物过敏者；（4）妊娠、哺乳期妇女。

1.3 研究方法

1.3.1 实验室检测 血常规、网织红细胞采用全自动血细胞分析仪检测，血清铁、总铁结合力采用常规生化方法测定，血清铁蛋白用放射免疫法测定。均于清晨空腹一次采血。

1.3.2 Hp检测 采用14C尿素呼气试验检测。（1）患者准备：患者停用抗生素和铋剂30天，停用质子泵抑制剂两周。检查需空腹或禁食3 h。（2）检查流程：①患者口服14C尿素胶囊一粒。②静坐25分钟后，向集气瓶内呼气，集气瓶中的液体由粉红色变成无色时停止，或者持续呼气时间达3分钟后停止呼气。③向集气瓶中加入45 ml稀释闪烁液，加盖旋紧，置于液闪仪中检测。④检查过程中患者应保持安静状态，因为剧烈运动后血液酸碱度变化会影响同位素标记CO2的呼出。另外，应防止患者误吸集气瓶中的液体（＞100 dpm为阳性）。

1.3.3 治疗方法 A组给予铁剂治疗，B组给予单纯根除Hp治疗，C组予以铁剂+根除Hp治疗，Hp-组给予铁剂治疗。

蔗糖铁注射液100 mg+0.9%氯化钠溶液100 ml缓慢静脉滴注，隔日一次。每次用药前均要询问患者药物过敏史及既往用药史，确认无过敏方可执行。用药前检查包装有无破损，是否在有效期内，静脉铁剂现配现用，首次使用观察5分钟，无不良反应后，将剩余药液在规定时间内滴完。A、C组及Hp-组蔗糖铁治疗4周后改用琥珀酸亚铁口服4周（便于后期维持治疗）。

根除Hp治疗：奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+胶体果胶铋。具体方法：奥美拉唑肠溶胶囊20 mg，早晨和睡前空腹口服；阿莫西林胶囊1 000 mg餐后服，bid；克拉霉素片500 mg，餐后服，bid；胶体果胶铋胶囊150 mg，分别于3餐前一小时及睡时服用，疗程14 d。受抗生素广泛耐药、宿主和菌株毒力等因素影响，Hp根除率逐年降低。由于标准三联抗Hp治疗效果欠佳，故本研究采用含铋剂四联方案，将疗程延长至14 d，以提高Hp根除率。对于复查时Hp仍为阳性者，将克拉霉素换为呋喃唑酮片（0.1 g，bid）或盐酸左氧氟沙星片（0.2 g，bid），疗程 14 d。

1.4 观察指标

治疗前及治疗两周网织红细胞（Ret）水平。于治疗开始后每两周复查一次血常规，第8周复查SI、SF、TIBC。在治疗8周后行14C尿素呼气试验观察Hp转阴情况。

1.5 疗效标准

治愈：临床症状明显改善，男：Hb＞120 g/L，红细胞计数（RBC）＞4×1012/L，女：Hb＞110 g/L，RBC＞3.5×1012/L；SI、SF及TIBC正常。有效：贫血症状改善，Hb较治疗前升高30 g/L以上，但未达治愈标准。无效：临床症状及各项指标均无明显改善。

1.6 统计学方法

应用SPSS 14.0统计学软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示。组内比较应用配对t检验，两组间比较应用t检验，3组以上均数比较应用单因素方差分析。P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 Hp感染率

237例患者中，Hp+者172例，占72.6%。中—重度及难治性贫血与轻度贫血患者的Hp感染率有显著性差异（P＜0.05），中—重度及难治性贫血患者的Hp感染率更高（见表1）。

表1 IDA患者Hp感染情况比较（n）

2.2 治疗两w后各组IDA患者网织红细胞（Ret）变化（见表2）

表2 治疗前后各组Ret变化比较（±s，%）

表2 治疗前后各组Ret变化比较（±s，%）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与A组和B组比较，#P＜0.05

治疗前治疗两周时间 B组1.76±0.27 2.02±0.35 A组1.63±0.32 1.97±0.39 C组1.59±0.22 2.63±0.29*#Hp-组1.71±0.19 2.77±0.21*

缺铁性贫血治疗初期外周血液中网织红细胞上升明显，从表2可看出各组治疗前Ret无显著性差异（P＞0.05）。治疗两周后，C组、Hp-组Ret明显高于治疗前（P＜0.05），A、B组与治疗前无显著性差异（P＞0.05），C组与Hp-组组间差异无显著性（P＞0.05）。由于治疗方法不同，C组与A、B组间Ret差异有显著性（P＜0.05）。单纯蔗糖铁治疗后，Hp-组Ret较A组明显升高，差异有显著性（P＜0.05）。

2.3 疗效比较（见表3）

表3 各组疗效比较[n（%）]

A组铁剂治疗8周总有效率为68.4%，18例患者血液学指标改善不明显，给予联合根除Hp治疗两周，于第12周复查血常规，血红蛋白均恢复正常。B组单纯根除Hp治疗8周总有效率为75.4%，Hp根除率93.0%，无效14例，35例患者血红蛋白未完全恢复正常，之后联合口服铁剂治疗，12周末各项指标恢复正常。C组治愈率96.6%，总有效率100.0%，58例患者中53例Hp转阴，转阴率为91.4%，两例患者未治愈，考虑幽门螺杆菌耐药，影响铁剂治疗效果。Hp-组治疗6周后血液学指标已恢复正常，治愈率、总有效率均为100.0%。

2.4 治疗前后生化指标比较（见表4）

4组治疗前Hb、SI、SF及TIBC差异均无显著性，治疗8周后Hb、SI、SF均较治疗前升高（P＜0.05），TIBC较治疗前下降（P＜0.05）。C组、Hp- 组 Hb、SI、SF 较其他两组明显增高，TIBC较其他两组明显降低，差异有显著性（P＜0.05）。C组与Hp-组Hb、SI、SF、TIBC比较差异无显著性（P＞0.05）。治疗 8周后，C组与A组间、C组与B组间Hb、SI、SF、TIBC差异有显著性（P＜0.05）。单纯蔗糖铁治疗8周后，Hp-组Hb、SI、SF较A组明显升高，TIBC较A组明显下降，差异有显著性（P＜0.05）。4组治疗4周后以琥珀酸亚铁替代蔗糖铁补铁治疗，疗效未受影响。

2.5 不良反应

4组患者均出现恶心呕吐、上腹部不适、口苦以及便秘等轻微不良反应，未出现肝、肾功能损害及造血系统功能异常等，而胃肠道反应在治疗结束后自行消失。

3 讨论

缺铁性贫血的诊断包括两个环节，一个是诊断疾病，另一个是诊断病因。根据症状、体征、病史及实验室相关检查，做出正确诊断并不难，寻找缺铁原因才是治疗的重点和难点。IDA的直接病因一般有铁摄入相对不足、铁利用障碍和铁损失3类。近年来，随着对幽门螺杆菌的深入研究发现，缺铁性贫血与幽门螺杆菌感染有一定关系。研究表明，IDA患者Hp+发病率较普通人高，根除Hp治疗后64%～75%的IDA患者可治愈[3]。2015年10月，在意大利佛罗伦萨举行的幽门螺杆菌（Hp）感染处理共识会议上将不明原因的缺铁性贫血作为Hp根除指征[4]。

本研究中的237例IDA患者Hp感染率为72.6%，其中中—重度及难治性贫血患者Hp感染率明显高于轻度贫血患者。提示对于缺铁原因不明的IDA患者，尤其是中—重度及难治性贫血患者，Hp感染极有可能是其发病原因，应将Hp检测列为常规检查。C组、Hp-组治疗两周后，Ret均高于A组，且差异有显著性（P＜0.05），原因在于抗Hp治疗后，机体对铁的吸收能力增强，Ret升高。4组疗效比较：Hp-组治疗6周后，治愈率及有效率均达100.0%，8周后C组治愈率及总有效率均明显高于A组和B组。相对于实施单纯补铁治疗的A组，Hp-组患者Hb恢复快，SI、SF升高明显，TIBC下降明显，两组间疗效比较差异有显著性（P＜0.05）。提示当铁剂治疗效果不显著时应考虑是否存在Hp相关IDA。若幽门螺杆菌阳性，无论是单纯补铁还是单纯根除Hp治疗，均不能达到满意效果，而补铁联合根除Hp治疗效果往往较显著。A、B、C组均为Hp阳性患者，治疗8周后，3组Hb、SI、SF指标较治疗前升高，TIBC较治疗前下降，说明3种治疗方法均有效，但C组变化最为明显。与A组相比，B组经单纯Hp根除治疗也能纠正贫血，尽管贫血纠正速度较慢，但可减少复发。随访中我们发现，Hp被有效清除者，其红细胞形态和SF逐渐恢复正常，抗Hp治疗有效且IDA痊愈的患者再未出现贫血。以上结果表明，Hp感染与IDA高度相关。同时也提示，根除Hp治疗对纠正缺铁性贫血有效，而根除Hp联合铁剂治疗能显著提高伴有幽门螺杆菌感染的缺铁性贫血的疗效。

表 4 治疗前后各组 Hb、SI、SF、TIBC 变化比较（±s）

表 4 治疗前后各组 Hb、SI、SF、TIBC 变化比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与A组和B组比较，#P＜0.05

组别A组B组C组Hp-组n 57 57 58 65 Hb（g/L）治疗前70.06±11.36 68.63±13.19 69.38±13.93 70.88±11.91治疗8 w后100.78±15.01*110.36±16.81*137.31±16.53*#135.03±18.22*#SI（μmol/L）治疗前4.36±3.73 4.28±3.59 3.65±2.71 4.71±4.02治疗8 w后15.22±6.01*22.01±7.15*29.35±6.89*#27.58±7.21*#SF（μg/L）治疗前7.89±3.30 8.35±4.47 8.03±3.98 8.21±4.30治疗8 w后34.87±6.01*47.31±7.08*65.54±6.91*#62.08±6.32*#TIBC（μmol/L）治疗前113.72±18.91 115.23±20.39 120.02±21.31 115.98±19.05治疗8 w后90.45±13.18*70.23±18.21*59.32±13.71*#61.83±15.40*#

目前，Hp感染造成缺铁性贫血的机制尚未明确，可能有以下几方面：（1）影响铁的吸收：Hp感染导致胃黏膜细胞过度凋亡，致使胃黏膜上皮细胞损伤、脱落和胃黏膜上皮层及固有层炎细胞浸润，造成胃酸、胃蛋白酶分泌减少，胃液中抗坏血酸浓度下降，使食物中的高价铁在胃中转化受到抑制，造成铁吸收障碍[5]；（2）Hp与机体竞争铁离子：Hp含有类似铁蛋白的乳铁蛋白，能与红细胞亚铁血红蛋白中的铁离子结合，Hp感染后机体其他部位的铁可能被转运至胃黏膜，参与Hp生长繁殖，从而影响机体造血功能[5-6]；（3）铁的流失增加：Hp感染使胃和十二指肠黏膜上皮功能紊乱，上皮细胞渗透性增强，致使铁、含铁蛋白从胃、十二指肠黏膜中少量而持久地流失，而死亡Hp中的铁随粪便排出体外，也造成铁流失；（4）干扰体内铁的正常代谢：Hp细胞膜外侧存在铁抑制蛋白，干扰机体铁离子正常代谢；（5）Hp感染导致白细胞介素6（IL-6）生成增加：IL-6可促进肝细胞生成肝杀菌素[7]，而后者在Hp感染与IDA间起桥梁作用；（6）一氧化氮合成酶活性增强：Hp阳性者的胃黏膜诱导型一氧化氮合成酶活性增强，使胃黏膜细胞产生过多一氧化氮，后者能够选择性抑制造血干和（或）祖细胞向红系分化，促使其向髓系分化。此外，一氧化氮还可引起造血细胞损伤和凋亡，或者直接引起造血细胞DNA断裂，使干细胞受损抑制血红蛋白合成。

综上所述，Hp感染与IDA高度相关。IDA的病因之一可能是Hp感染。换言之，对于原因不明或久治无效的IDA患者，应考虑Hp感染的可能，应将Hp检测（14C尿素呼气试验）作为常规检查。需要强调的是，抗Hp治疗对缺铁性贫血有较好效果，而根除Hp联合铁剂治疗能显著提高疗效，为今后缺铁性贫血的诊断和治疗提供了新思路。