人工髋关节假体临床试验设计探讨

【作 者】张家振，刘斌，翟豹，闵玥，刘英慧，张世庆

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

人工髋关节置换术是治疗股骨头坏死、退变性髋骨关节炎等疾病终末期病变的最重要和最有效的手术之一[1]。随着规范化手术技术的推广与普及、患者对手术接受度的提高，2014年我国的人工关节置换术总量已达近40 万例，其中近60%为人工髋关节置换，近年来，髋关节置换的手术量和髋关节假体的使用量不断增长[2]。人工髋关节假体首次注册申报的数量也在逐年增加。

人工髋关节假体属高风险永久植入类医疗器械产品，在我国按第三类医疗器械管理。按照《医疗器械注册管理办法》，此类产品注册申报进行临床评价时，如需在国内进行临床试验，应参照国家已颁布的相关法律、法规、指导原则的规定，提交临床试验资料[3]。但目前企业在开展人工髋关节假体临床试验时仍存在临床试验设计类型不明确，不严格按照入选/排除标准纳入病例等问题。一方面，延误了产品注册上市的时机，另一方面也可能存在违反医疗器械临床试验质量管理规范的情况。

本文结合已实施的《医疗器械临床试验质量管理规范》及食药总局已发布的关于髋关节假体产品的注册审查指导原则和通用的医疗器械临床试验设计指导原则的相关要求，就人工髋关节假体临床试验设计中重点关注的问题，进行如下探讨，提供一些思路，但并不涵盖临床方案和临床报告的全部内容。

1 临床试验设计总则

根据《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求，以产品上市为目的的临床试验一般采用多中心临床试验，多个中心开展临床试验时应执行严格统一的临床试验方案，保证患者基线水平和临床干预方式一致[4-5]。

需要进行临床试验的人工髋关节假体，应属于同一注册单元，假体固定方式、预期申报的适用范围应相同；如不相同，应划分为不同的临床试验单元进行试验，如初次置换型、翻修型、肿瘤型假体应分别进行临床试验。

对照人工髋关节假体应选择中国已经批准上市的、目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的、来源于单一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、固定方式、适应证与试验产品具有可比性。

2 临床试验设计类型的选择

在药品临床试验中，随机、双盲、平行对照的临床试验设计可使临床试验影响因素在试验组和对照组间的分布趋于均衡，保证研究者、评价者和受试者均不知晓分组信息，避免了选择偏倚和评价偏倚，被认为可提供高等级的科学证据。但对于人工髋关节假体的临床试验，此种设计的可行性受到器械固有特征的挑战，完整设盲是不可行的。例如髋关节假体对照产品和试验产品的外观可能存在明显不同，且植入物上有肉眼可见的制造商激光标记，容易被研究者识别。为了保证试验结果的真实客观性和可比性，建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。此时，建议尽量对受试者设盲，并采用第三方盲法评价（如中心阅片室、中心实验室、评价委员会等）和盲态数据审核[6]。

非随机设计可能造成各种影响因素在组间分布不均衡，降低试验结果的可信度，通常不推荐非随机设计。如果申请人有充分的理由认为必须采用非随机平行对照研究，需要详述必须采用该设计的理由和控制选择偏倚的具体措施。在疗效评价时，有可能由于基线不均衡而导致无法客观地评价试验结果，申请人应提供充分的理由解释结果的客观性和真实性。

3 入选标准

人工髋关节假体临床试验受试者应从患有股骨头坏死、退变性髋关节炎等疾病终末期病变的需要进行髋关节置换术治疗的一般诊断人群中选出。申请人及临床研究机构还应根据申报产品的设计特征及其适用范围制定其临床试验的入选标准。

制定入选标准时，应考虑如下因素：年龄、疾病进程、患者依从性、体重等。结合中华医学会骨科分会及中国修复重建外科专业委员会2012年发表的《成人股骨头坏死诊疗标准专家共识》及相关著作[7]，制定初次置换骨水泥型全髋关节假体临床试验入选标准如下：

入选标准：

（1）患者年龄在18～80岁，性别不限，低于50岁的患者应有手术的紧迫性诉求。

（2）患者骨骼已成熟。

（3）患者应具有全髋关节置换手术适应证。例如：原发性退变性髋关节骨关节炎、老年股骨颈头下型或头颈型骨折、股骨头缺血坏死进入第IV期、髋臼发育不良所致的髋关节骨关节炎、类风湿关节炎或强直性脊柱炎等全身疾病髋关节受累、发育性髋脱位患者髋部严重疼痛及活动障碍、髋部创伤后骨关节炎、陈旧性髋臼骨折、难以良好手术复位的髋关节内骨折。

（4）受试侧患肢为初次接受全髋关节置换。

（5）术前，受试者或监护人愿意并且能够签署知情同意书。

（6）肥胖BMI＜35。

对于翻修型髋关节假体、肿瘤型髋关节假体等产品，应根据产品特点另行制定入选标准。

4 临床试验评价指标及观察时间

（1）主要评价指标

①主要评价指标：推荐使用术后12个月评分“优良率”（即：置换髋关节假体后评分达到优、良的比例）。

②评分方法：初次置换型、翻修型髋关节可采用Harris评分，Harris评分满分100分，90分以上为优，80～89分为良，70～79分为可，小于70分为差；肿瘤型髋关节可采用MSTS评分[8]，该系统满分30分，≥24分定义为优，18～23分定义为良，12～17分定义为中，≤11分定义为差。

（2）次要评价指标

①X射线平片参数：申请人应制定影像学成功的标准并进行评价。同时关注假体周围透亮线的形成（骨水泥质量、异位骨化、假体松动）、骨质溶解、假体位置变化（头颈假体下沉、髋臼假体的倾斜角度变化、髋臼假体的内移或上移、股骨柄颈干角的变化有无内翻或外翻等）、关节脱位等的发生率。

②生存率：根据取出或者包括取出髋关节假体的任何一部分的病例来计算假体的生存率。发生1例与上述产品质量相关的严重不良事件，判定临床试验失败。

③不良事件发生率：不良事件如假体断裂、双下肢不等长等，可参见ASTM F3037-2015 Standard Guide for Clinical Trial Design for Hip Replacement Systems 附录I。

④并发症发生率：须对并发症发生的类型、数量、比例进行统计分析，并论证其与植入髋关节假体的相关性。

临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，研究病例至少随访至12个月以上。建议在手术前、术后、6周、3个月、6个月、12个月[9]的髋关节置换假体系统的临床研究数据进行收集。

5 临床试验样本量计算

参照前述的临床评价标准中主要评价指标的规定，根据对照用人工髋关节假体的相应指标的循证医学相关资料做出检验假设并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II 类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还建议考虑预计排除及临床失访的病例数。

当进行非劣效试验时，试验组和对照组按照1:1随机化分组，主要评价指标为假体置换12个月后的优良率，其方差齐且不接近于0%或100%时，其样本量估算公式为[10]：

PT、PC分别为试验组和对照组预期优良率为两组预期优良率差的绝对值，△为非劣效界值，取负值。

如经meta分析表明同类髋关节假体在实际临床使用中表现良好，且本次申报产品在设计及生产工艺未发生实质变化，可在临床试验设计中应用单组目标值法，即临床试验不设立对照组。

其样本量估算公式为[11]：

PT为试验组髋关节预期优良率，P0为目标值。

假设拟进行临床试验的产品为仿制已成熟应用的同类产品，该临床研究为单组目标值试验，主要评价指标是术后12个月Harris评分“优良率”，经查阅已上市同类产品的临床研究文献[12, 13]，同类产品的优良率为95%，临床认可的目标值P0为85%，则在双侧显著性水平α=0.05、把握度80%、脱落率10%时，该试验样本量为87例。

6 临床试验机构的选择

2017年11 月，国家食品药品监督管理总局与国家卫生和计划生育委员会联合发布《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法的公告》（2017年第145号），医疗器械临床试验机构施行备案管理。但人工髋关节置换手术操作复杂，存在一定的学习曲线，对医生和医疗机构的要求较高，原卫生部办公厅曾发布《人工髋关节置换技术管理规范（2012版）》（卫办医政发〔2012〕68号），对开展人工髋关节置换的医疗机构和医疗人员提出了明确的要求。申请人应综合上述要求，对医疗机构和研究者进行选择，确保临床试验合规性。

7 人员培训的重要性

人工髋关节置换术的疗效与假体设计及质量、术者手术技能、患者自身状况息息相关，均对临床试验的结果产生重大影响。在保证产品质量可控、患者基线水平一致的前提下，鉴于人工髋关节置换术的复杂性和风险性，临床试验开展前，申请人应对器械及手术工具的使用者进行技能培训后才能被安全有效地使用；在临床试验设计时，需考虑植入假体所必需的技能，研究者技能应能反映产品上市后在预期用途下的器械使用者的技能范围；当临床试验过程中学习曲线明显时，试验方案中需考虑在学习曲线时间内收集的信息以及在统计分析中报告这些结果。如果学习曲线陡峭，可能会影响产品说明书的相关内容和用户培训需求。

8 结语

本文结合该类产品技术审评的情况，对该类产品临床设计的常见问题进行了归纳和分析，希望为我国该类产品的申报企业和临床研究人员提供参考和借鉴。企业可结合申报产品自身特点制定相应的有针对性的临床试验方案。鉴于该类产品属于植入性高风险医疗器械，建议相关研发人员和生产企业在开发产品过程中，加强与审评机构的沟通。