粪菌移植治疗复发性重度假膜性肠炎1例并文献回顾

张俊美(ZHANG Jun-mei)，王 帅(WANG Shuai)，张欣宇(ZHANG Xin-yu)，杨雪春(YANG Xue-chun)

(北京市肛肠医院 北京市二龙路医院，北京 110120)

(Beijing Rectum Hospital, Beijing Er Long Lu Hospital, Beijing 110120, China)

假膜性肠炎(pseudomembranous enterocolitis，PMC)是一种主要发生于结肠，也可累及小肠的急性肠黏膜坏死、纤维素渗出性炎症，黏膜表面覆有黄白或黄绿色假膜[1]。PMC治疗方法有限，病情易反复。现将我科粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation，FMT)成功治疗复发性重度PMC 1例报告如下。

1 病历资料

1.1 病史 患者男性，44岁，河北张家口人。因“间断腹痛、腹泻6个月，便血5个月”，于2016年10月入我院。患者6个月前因不洁饮食(2包辣条)后出现腹痛、腹泻、发热，当地镇医院抗炎补液治疗(具体不详)，症状好转。半月后症状再发并出现黏液便、血便、肛门痛。当地二级医院肠镜结果显示，全结肠黏膜充血水肿糜烂，直肠乙状结肠见片状溃疡。诊断“溃疡性结肠炎”，给予美沙拉嗪、糖皮质激素治疗，症状好转。半个月后症状再发，于北京某综合三甲医院门诊就诊，腹盆CT+小肠重建结果显示，降结肠、乙状结肠及直肠异常增厚强化伴系膜纤维脂肪增生，回盲部可疑增厚。诊断“结肠炎症性病变性质待定”。回当地三级医院治疗，继续使用美沙拉嗪片，口服糖皮质激素减量，加用糖皮质激素灌肠、柳氮磺胺吡啶栓。症状无好转且渐加重，随至我院就诊入院。

1.2 体格检查及辅助检查 查体：满月脸，心肺(-)，腹软，左下腹压痛明显，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音8～10次/分。实验室检查血常规：白细胞(WBC) 5.5×109/L，中性粒细胞百分比(N%)66.9%；粪便常规：黄色稀便，WBC 10/HP，红细胞计数(RBC) 0/HP，粪便隐血(OB)试验(-)，培养3次均无致病菌生长；C反应蛋白(CRP)49.2 mg/L，血沉(ESR)26 mm/h，血钾 2.47 mmo/L，巨细胞病毒(CMV-DNA)<500 copies/mL，艰难梭菌(CD)毒素测定×2次(-)，粪便寄生虫及幼虫鉴定(-)。腹平片：左上腹部及右中腹部肠管内多发小气液平面。肠镜：盲肠、升结肠、横结肠广泛散在黄白色点状物附着，基底充血，降结肠、乙状结肠、直肠黏膜广泛充血、水肿、糜烂、溃疡，见图1。病理：盲肠、乙状结肠黏膜急性炎伴糜烂，隐窝脓肿形成，表面炎性纤维素渗出，符合PMC改变，见图2。肠管超声：降结肠、乙状结肠肠壁增厚，最厚处约8.3 mm，回声减低，肠腔向心性狭窄，层次结构尚清，见图3。彩色多普勒血流成像：肠壁见较丰富梳齿状血流信号。病变肠周围脂肪回声增强，未见明显异常肿大淋巴结组织回声。升结肠、横结肠未见明显增厚。

图1 肠镜检查结果(见假膜形成)

图2 病理检查结果(见炎性纤维素渗出)

图3 肠管超声检查结果(见肠壁增厚，肠腔狭窄)

1.3 诊疗经过 明确诊断为PMC后，给予万古霉素、甲硝唑、枯草杆菌、整肠生等治疗14 d，症状好转出院。院外继续服用枯草杆菌、整肠生。20 d后症状再发，大便10+/日，稀薄便或水样便，无血便。再次入院，给予FMT治疗1次。FMT治疗经过及方法：经患者及其儿子同意，对其儿子进行相关血液、粪便检测，结果符合粪菌供体要求。将其儿子粪便制备成的粪菌液约200 mL，经肠镜注入至患者盲肠。患者症状很快好转，于移植后第2天出院，院外未服药。随访4个月，症状无反复，大便1次/日、成形，无黏液及血便。4个月后随诊复查，肠镜：盲肠、升结肠、横结肠、降结肠黏膜光滑，毛细血管网清晰，见图4。乙状结肠、直肠黏膜轻度水肿，毛细血管网欠清晰。粪便常规：黄软便，WBC 0/HP，RBC 0/HP，OB试验(-)。CRP 2.37 mg/L， ESR 11 mm/h。

图4 出院4个月后复查肠镜检查结果(肠黏膜光滑)

2 讨论

PMC是主要发生在结肠，也可累及小肠的急性黏膜坏死、纤维素渗出性炎症，多是在应用抗菌药物后导致正常肠道菌群失调，能使CD大量繁殖，产生毒素而致病，因病灶肠黏膜表面覆盖有黄白或黄绿色假膜而得名[2]。

广谱抗菌药物的使用、住院时间较长、质子泵抑制剂的应用及患者高龄均是PMC的高危因素[3]。本例患者存在使用抗菌药物、糖皮质激素等危险因素。

PMC的诊断标准为[4]，患者出现中至重度腹泻或肠梗阻，并满足以下任一条件：(1)粪便检测CD毒素或产毒素CD结果阳性；(2)内镜下或组织病理检查显示PMC。重症PMC诊断标准，PMC患者，且存在以下任何一项因艰难梭菌感染(CDI)导致的异常：WBC>15×109/L、血肌酐较基线升高>50%、内镜发现假膜。重症感染伴并发症，PMC患者符合重症感染诊断标准，且存在以下至少一项因CDI导致的异常：低血压、肠梗阻、中毒性巨结肠或弥漫性结肠炎、肠穿孔、需结肠切除、因CDI入住重症监护病房治疗。本例患者有腹泻症状，内镜和组织病理检查均显示PMC，故PMC诊断明确。2次CD毒素测定均为阴性，考虑为假阴性。造成PMC CD毒素测定假阴性的因素有：(1)送检标本不合格，如送检标本为成形便等。(2)由于标本转运时间差异、实验室技术条件等因素，造成CD毒素测定敏感性低(63%～94%)、变异大，故而容易漏诊[5]。该患者肠镜下可见弥漫性全结肠炎，肠管超声提示肠管狭窄，符合PMC重症感染伴并发症诊断。

PMC的治疗：欧洲临床微生物学和传染病学协会、美国胃肠病学会、美国医疗流行病学协会以及美国传染病协会联合制定的指南均将甲硝唑和万古霉素作为一线用药[6-7]。轻-中度者，给予甲硝唑500 mg(口服或胃管入)，q8h。重症者，给予万古霉素500 mg，q6h，配伍甲硝唑500 mg(胃管入)，q8h；患者一旦病情稳定，万古霉素即应减量至125 mg，q6h，同时停用甲硝唑。本例为重症患者，故给予万古霉素+甲硝唑联合治疗方案。

即使完成疗程的PMC患者，仍有20%左右的复发可能，其原因并非对甲硝唑或万古霉素耐药，而是芽孢清除失败或感染了新的CD。第一次复发时仍可采用原治疗方案，第二次复发时应给予万古霉素并逐渐减量，配合脉冲式给药模式或FMT[4]。本例患者完成疗程，但短期内(20 d)复发，考虑为CD芽孢清除失败有关。

Ponte等[8]研究显示，FMT对顽固性、复发性PMC均有较好疗效。Cammarota等[9]的随机对照试验(RCT)研究显示，PMC治疗中FMT的疗效优于万古霉素(90% VS 26%，P<0.01)。美国胃肠病学会[10]指南推荐使用FMT治疗的适应证：反复发作的PMC，标准疗法(万古霉素或非达霉素)治疗1周无效的中度PMC，以及标准疗法治疗48 h无效的重度或暴发性PMC。本例患者复发后，FMT仅1次，4个月后复查肠镜示黏膜愈合，至目前随访8个月，症状无反复，成功治愈，无任何不良反应发生。

FMT作用机制：肠道细菌在调节人体免疫、抵抗病原菌和外界致病微生物的入侵、参与机体营养物质代谢等方面都发挥着重要作用[11-12]。而PMC则是肠道菌群平衡失调的结果。FMT是通过重建肠道菌群而实现对疾病的治疗。FMT 治疗后，肠道菌群多样性增加，主要是厚壁菌门和拟杆菌门的增加[13]，在维持肠上皮细胞的完整性、调节黏膜免疫反应方面具有重要作用，从而达到维持肠道内环境平衡。

FMT不仅在治疗PMC中获得了较好的疗效，其在多种疾病的治疗，如炎症性肠病、代谢性疾病[14-15]等的实践中均取得了比较肯定的效果，临床应用前景广阔。但目前在供体的选择、粪便菌液制备、移植途径、评价标准等方面，都缺乏相应的规范和标准，造成疗效差异较大。故欧洲在2016年制定了“欧洲粪便微生物移植临床共识”[16]。因伦理、新技术审批等问题，FMT在我国临床中尚未广泛开展，有待于我国专家共识意见的制定，将FMT规范化、标准化，以使FMT在我国的临床应用得以推广，研究更加深入。