肾功损害致卵巢癌患者HE4异常增高一例

杨金燕，李 阳，石国栋，王 宁，王言奎

（青岛大学附属医院，山东 青岛 266003）

卵巢癌（ovarian cancer）是目前死亡率最高的妇科恶性肿瘤，由于卵巢位于盆腔深部，早期临床症状不明显，并缺乏有效诊断方法，多达70%的患者确诊时已为FIGO分期Ⅲ和Ⅳ期[1]。目前卵巢癌的筛查主要依靠阴道超声检查和肿瘤标记物检测，后者包括糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和人附睾分泌蛋白4（human epididymis protein，HE4），HE4较CA125特异性高，在鉴别卵巢良恶性肿瘤及病情评估中广泛应用，但在肾功异常卵巢癌患者中应用HE4评估病情时需综合考虑。

1 病例报告

患者于某，女，61岁，因“腹胀20余天”于2014年2月于我院妇科就诊。既往无肾脏相关疾病。45岁自然绝经，G3P2A1。专科查体示三合诊子宫直肠陷凹可扪及直径约5cm肿物，质硬，活动差，查血CA125:1402.00U/ml（参考值：0～35U/ml），HE4:2535.5pmol/L（参考值：0～140pmol/L）。妇科超声示双附件区均见直径约3cm实性低回声团块，盆腔内腹膜不规则增厚，子宫直肠陷凹探及2.9x3.1cm低回声团块。PET-CT示腹主动脉、双侧髂血管区等多发大小不等淋巴结，盆腔腹膜、大网膜、肠系膜等多处增厚，腹、盆腔、胸腔大量积液。子宫直肠陷凹肿物穿刺病理示卵巢低分化腺癌浸润。初步诊断：卵巢癌。患者卵巢癌多发远处转移难以行理想的肿瘤细胞减灭术，于2014年2月至2014年3月期间行紫杉醇静脉化疗联合铂类腹腔化疗2次，化疗后复查CA125:239.00U/ml，HE4:119.6pmol/L，较前下降明显。再次行妇科检查，三合诊示子宫直肠陷凹肿物较前减小，CT示盆腔转移灶较前稍减少。于2014年4月3日在全麻下行理想的肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗术[2]，术中见子宫正常大小，双侧卵巢略增大，表面见细小结节，子宫直肠陷凹见直径约4cm的坏死区域，乙状结肠表面见约8×5cm肿瘤坏死灶，腹膜及肠管表面多发转移病灶，大网膜饼状增厚，手术当日及隔日行铂类腹腔热灌注2次。于2014年4月3日在全麻下行理想的肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注化疗术[2]，术中见子宫正常大小，双侧卵巢略增大，表面见细小结节，子宫直肠陷凹见直径约4cm的坏死区域，乙状结肠表面见约8×5cm肿瘤坏死灶，腹膜及肠管表面多发转移病灶，大网膜饼状增厚，手术当日及隔日行铂类腹腔热灌注2次。术后病理示左、右卵巢、输卵管低分化浆液性腺癌，宫旁组织、大网膜、肠壁结节、腹主动脉旁及盆腔淋巴结见多发癌转移。手术病理诊断：卵巢癌（ⅢC，G3）。术后复查CA125:90.75U/mL，HE4：113pmol/L，术后再次行紫杉醇联合铂类化疗。患者术后第4次化疗后出现肾功异常，查血肌酐：140μmol/L（参考值：31～132μmol/L）、尿酸：526μmol/L（参考值：89.2～339μmol/L），肾内科会诊后“肾功能不全”诊断明确，予金水宝胶囊等改善肾功治疗。化疗过程中CA125持续下降，第4次化疗后降至正常，维持在10U/mL以下；HE4维持在110pmol/L左右，但于术后第5次化疗后逐渐升高，末次化疗结束于2014年11月25日，共8疗程，复查CA125:7.03 U/mL，HE4:162 pmol/L，评估PET-CT及查体均无明显异常，考虑HE4升高不排除肾功影响，暂不考虑肿瘤复发，经讨论后决定结束化疗治疗，门诊随访。

门诊随访期间，患者CA125维持在10U/mL，HE4波动于150～170pmol/L之间。化疗结束6月后患者血肌酐逐渐下降，HE4值亦下降，于化疗结束1年后HE4及肾功降至正常。患者2016年10月21日复查CA125升高至31.47U/mL，HE4:109.5pmol/L，血肌酐：116μmol/L、尿酸：300μmol/L，再次行PET-CT检查示右侧颈部及锁骨上区可见多个增大的淋巴结，大者直径约20mm，考虑该肿大淋巴结为新发肿瘤病灶，遂在超声引导下行右侧颈部淋巴结穿刺活检，病理示低分化转移性腺癌浸润，来源于卵巢，考虑卵巢癌复发。考虑患者复发距化疗结束超过6个月，遂再次给予“紫杉醇联合卡铂”化疗6次，化疗过程中CA125持续下降，未见HE4及肾功异常。末次化疗结束于2017月6月8日，复查CA125：9.49 U/mL，HE4:103.1pmol/L，血肌酐：115μmol/L、尿酸：390μmol/L。患者现定期门诊随访，无明显不适，复查CT及B超均未见明显异常。见图1。

2 讨 论

卵巢癌是女性生殖系统最常见的三大恶性肿瘤之一，约75%为卵巢上皮性恶性肿瘤，其死亡率居妇科恶性肿瘤首位，约70%的患者经过治疗完全临床缓解后仍会复发[1]。已有数百种潜在血清标记物被用于辅助诊断卵巢癌，包括广泛的细胞因子、生长因子、粘附分子等，但目前仅有CA125被广泛应用于卵巢癌临床实践。HE4是卵巢癌的新型肿瘤标记物，由位于染色体20q12～13.1的HE4基因（又名WFDC2）编码，含乳清酸性蛋白（whey acidicprotein，WAP）结构域，相对分子质量约为13000 kd，被誉为“25 年来第1个有效的新的卵巢癌标记物”[3]。除肾功能外，年龄、感染、炎症、激素水平等病理生理因素[6]均对血清HE4水平有重要影响。

图1 CA125、HE4及肌酐的变化趋势

HE4和CA125均可作为评判疗效的血清学标志物，CA125特异性较低，假阳性率高。与CA125相比，HE4在卵巢癌复发监测方面敏感度更高，比CA125提前3个月升高[1]。目前临床上HE4广泛应用于卵巢癌的诊断、化疗疗效监测及预后、复发等方面，但均未考虑患者肾功对HE4的影响。本文章所述病例中，采用SPSS20.0统计软件，通过Pearson法对本患者的HE4、CA125水平与肾功能指标进行相关性检验，HE4水平与血肌酐、尿酸水平呈明显正相关( P＜0.05)；而CA125水平与血肌酐、尿酸水平无明显相关(表1)。提示相对于CA125，HE4水平受肾功损害影响较大，而卵巢癌患者在化疗过程中出现不同程度的肾功受损情况并不少见。Nagy等[4]的研究也证实了HE4水平和肾损害有密切关系。进一步研究表明，合并肾功能损害的妇科良性疾病患者的CA125水平显著低于卵巢癌患者，而HE4水平与卵巢癌患者相当[5]。

表1 患者HE4、CA125水平与肾功能指标的相关性

本报道中，患者化疗后肿瘤标志物变化趋势出现1次明显的分离（见图1）。患者术后化疗过程中，CA125持续下降，于术后第4次化疗后降至正常并维持在低水平；HE4术后已降至正常，但于第5次化疗后出现短暂上升趋势，在化疗结束时，HE4水平一直高于正常值，与患者肾功受损同一时间，待肾功好转后HE4缓慢下降。患者肿瘤复发时，CA125升高趋势明显，HE4亦出现缓慢升高，此时患者肾功正常，在复发化疗后CA125、HE4均持续下降至正常并维持在低水平。根据患者病情分析，除肿瘤负荷外，患者HE4水平受肾脏功能影响较大，而CA125影响较小，因此引起治疗过程中肿瘤标记物的分离。消除肾功能影响后，HE4可基本反映病情。因此，对此患者而言，CA125为更敏感及特异性指标。

本报道特别之处在于，患者由于化疗引起肾功损伤，从而影响HE4水平，进而干扰病情评估。该病例提醒我们对于合并肾功异常的卵巢癌患者，在患者的疗效评估及指导用药方案时需综合考虑肾功对HE4水平的影响，我们要关注肾脏功能对HE4的影响，避免单凭HE4水平指导用药方案甚至过度化疗。