非移植相关性闭塞性细支气管炎6例并文献复习

杨锡光，陈卫松，徐继林，陈慧，朱丹

（金华市中心医院，浙江 金华 321000）

闭塞性细支气管炎 （Bronchiolitis obliterans，BO）为临床上少见的导致进行性呼吸困难及气流受阻的细支气管闭塞性疾病，受累的部位主要为内径<2mm的细支气管。BO的分型主要包括移植相关性和非移植相关性，成人非移植相关性BO罕见，目前我国仅以个案报道为主[1-2]，预后极差。现回顾性分析本院收集6例非移植相关性BO的临床资料，增加对BO的了解。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2013年8月-2017年8月本院确诊的非移植相关性BO 6例为研究对象。6例均为女性，年龄 17～45 岁，平均（27.3±9.5）岁。病程 6～24 个月，平均（13.00±5.83）个月。6 例均有进行性活动后胸闷，4例伴咳嗽，1例伴有咳痰及发热。2例有肺结核病史，1例有腹部肿块病史，该患者入院后手术病理诊断明确为腹腔Castleman病，1例有吸入有害气体作业史，1例为剖宫产术后。查体5例未及明显干湿性啰音，1例咳痰伴发热者及可闻及少许干湿性啰音。实验室检查示补体轻度下降4例，抗核抗体阳性及结核感染T细胞检测阳性1例，结核菌涂片发现抗酸杆菌以及结核杆菌TBDNA阳性1例。

1.2 方法 6例均完善胸部HRCT检查、肺功能检查、支气管镜TBLB检查。诊断明确后均予口服糖皮质激素 [0.5～1mg/（kg·d）]联合 ICS/LABA 或LAMA吸入治疗，1例联合免疫抑制剂环磷酰胺100mg/d治疗，其中2例诊断肺结核者予免疫抑制剂联合标准四联规律抗结核治疗。口服糖皮质激素每4周减5mg，逐渐减量至10mg/d维持。出院后每3个月规律随访，随访指标：临床症状、肺通气功能、胸部HRCT表现。

2 结果

2.1 HRCT表现 6例胸部HRCT检查均有散在磨玻璃影或马赛克灌注，合并有近端支气管扩张，远端支气管狭窄、闭塞（图1A），呼气相HRCT扫描中马赛克灌注更明显。其中2例存在两上肺叶尖后段实变影及空洞形成（图1B-1D），考虑结核感染。

图1 BO胸部HRCT表现。1A：散在磨玻璃密度影伴多发近端支气管扩张；1B：2例结核病病史者右下叶背段实变影及空洞形成；1C：两上肺尖后段实变及空洞形成伴左侧牵拉性支气管扩张，周围散在磨玻璃影；1D：左上肺尖段空洞形成，两肺散在多发磨玻璃影。

2.2 肺功能检查 6例肺功能检查均为极重度混合性通气功能障碍，伴弥散功能轻度下降，支气管舒张试验阴性。 FEV1%pred：9.10%～36%[（20.80±10.07）%]，FEV1：0.25～0.84L[（0.56±0.20）L]，FEV1/FVC：18.40%～50.50%[（41.73±10.84）%]，FVC：0.95～1.95L[（1.49±0.34）L]，FVC%pred：26.70%～71%[（47.88±15.95）%]，一氧化碳一口气呼吸法（DLCOSB%）：63.30%～78.70%[（71.98±5.22）%]。

2.3 支气管镜TBLB病理 6例均行TBLB检查，病理结果：2例为细支气管黏膜炎性细胞浸润，平滑肌、纤维组织增生伴管腔狭窄（图2）；3例为细支气管黏膜慢性炎，无管腔狭窄；1例两上肺实变影伴空洞形成，最终诊断为肺结核；腹腔肿物切除（图3），病理：大量小淋巴细胞及较多玻璃样变的血管，部分区域淋巴细胞似有同心圆状和靶环样排列，倾向于Castlman病（图4）。

2.4 治疗及随访 6例均予口服糖皮质激素 [0.5～1mg/（kg·d）]联合 ICS/LABA 或 LAMA 吸入治疗，1例联合环磷酰胺片100mg/d治疗，2例诊断肺结核患者予免疫抑制剂联合标准四联规律抗结核治疗。出院后每3个月规律随访，其中2例失访，其余4例随访至2017年8月31日。3例咳嗽及咳痰症状有所改善，有肺结核病史患者复查HRCT见两上肺空洞逐渐缩小，周围磨玻璃影吸收；4例活动后胸闷症状以及肺功能无明显变化，胸部HRCT马赛克灌注无明显吸收，近端支气管扩张持续存在；有剖宫产史者2年后发现乳腺癌。

图2 细支气管黏膜下较多中性粒细胞、淋巴细胞及少量嗜酸粒细胞浸润，平滑肌及纤维组织增生伴管腔狭窄。 （HE×200）

图3 腹腔肿物切除标本大小6cm×7cm×6cm

图4 腹腔肿物镜下见大量小淋巴细胞及较多玻璃样变的血管，部分区域淋巴细胞似有同心圆状和靶环样排列，考虑 Castlman 病。 （HE×200）

3 讨论

BO为病理学诊断，德国病理学家Lange[3]1901年首次报道了 1例新生肉芽组织阻塞细支气管，并将其命名为BO，其本质属于小气道病变[4]，为非特异性细支气管炎，表现为管壁性（缩窄性）纤维化细支气管炎[5]。

BO多见于病毒感染后儿童，在成人中相对少见，多发于各种移植术后，考虑为移植术后肺部的排异反应，移植3个月后发生率为6%～26%[6]。与移植相关性BO相比，非移植相关性BO临床非常罕见，目前无具体的发病率统计，多见于年轻女性患者，本文6例均为女性，平均年龄为（27.3±9.5）岁。非移植相关性BO的病因不明，可能与以下危险因素有关，包括感染、吸入有毒物质及胃食管反流、结缔组织病[7-8]、Castleman 病[1]、副肿瘤天疱疮[2]、药物不良反应等。本组6例发病前存在有害气体暴露、结缔组织病、结核感染以及Castleman病的暴露因素。

BO临床上主要表现进行性加重的活动后胸闷，常伴有慢性咳嗽咳痰[1，9]，早期体格检查常无阳性体征，疾病进展及合并感染可有呼吸音低或少量哮鸣音及湿啰音等。本组6例均表现为进行性加重的活动后胸闷，且为慢性起病，平均病程13个月左右，肺部体征较不典型。胸部HRCT检查能清楚显示小气道病变，典型BO表现为呼气相明显的分布不均匀的斑片状或补丁状磨玻璃影，即“马赛克征”或“马赛克灌注”，伴有近端细支气管扩张及管壁增厚[10-11]，本组均可见典型影像学表现。

BO肺通气功能检查典型表现为严重、不可逆的阻塞性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性，肺弥散功能正常[12]。肺功能检查是BO诊断、病情评估及疗效评价的有效方法[13]。本文6例均表现为不可逆极重度混合性通气功能障碍，与文献报道的重度阻塞性通气功能障碍不相符，考虑可能的原因为BO所属的支气管血管束及肺间质亦有不同程度受累，使肺脏顺应性降低，呼吸系统阻力增加，故而表现出限制性通气功能障碍。6例治疗后及随访过程中复查肺功能均无明显改善。

具备典型的临床表现，特征性胸部HRCT改变及重度阻塞性肺通气功能障碍，可临床诊断BO[9]。在诊断过程中，仍需注意排除支气管哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、弥漫性泛细支气管炎等。本文6例均符合BO的临床诊断，在外院诊治过程中误诊为肺结核、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等，入院后根据患者的发病年龄及询问发病前的危险因素暴露史，结合临床和特征性胸部HRCT表现及肺通气功能检查，临床诊断为BO。

BO的确诊仍需依赖肺组织病理学，其病理学改变为细支气管壁周围黏膜上皮的化生和细支气管周围纤维组织增生，并伴有淋巴细胞和浆细胞浸润的炎症和纤维化，导致细支气管管腔狭窄和/或闭塞，因此又称缩窄性细支气管炎[7，14-15]，病变不可逆。在病理诊断的过程中，需和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）相鉴别，BOOP为细支气管管腔内增生的纤维组织息肉样物阻塞管腔导致。由于闭塞性细支气管炎呈局灶分布，受到活检组织大小的影响存在漏诊情况。因此支气管TBLB对闭塞性细支气管炎的诊断阳性率较低，本组仅2例支气管镜TBLB获得典型病变组织，其余4例有赖于临床诊断。

目前已达成共识，BO的早期治疗可以阻断疾病的进程[16]，而不可逆的气道阻塞一旦形成，则无特效治疗。因此BO终末期的药物治疗效果并不满意，至今仍无世界公认的BO治疗准则，主要为对症支持治疗。根据肺通气功能的改变，可参考C OPD的相关治疗[17]，主要应用糖皮质激素和支气管扩张剂辅助治疗，这些治疗可以延缓部分患者的症状及肺功能恶化[18]。此外有研究表明，大环内酯类药物存在一定的抗炎作用，可改善BO的病情[19]。对于药物治疗无反应的终末期BO，即出现重度阻塞性通气功能障碍（FEV1%pred＜25%），可考虑肺移植[20]。本文6例采用口服糖皮质激素联合吸入ICS/LABA或LAMA治疗，其中1例联合使用免疫抑制剂，2例同时针对肺结核进行病因治疗，治疗后咳嗽咳痰症状有所好转，肺结核的影像学有所吸收。但随访过程中进行性活动后胸闷症状无改善，重度混合性通气功能仍持续存在，胸部HRCT的马赛克灌注及近端支气管扩张等特征性影像学无改变，疗效欠佳，且FEV1%pred≤25%，属于极重度通气功能障碍，考虑为终末期BO。

综上所述，非移植相关性BO多发生于年轻女性，存在相关危险因素。临床以进行性加重的胸闷为首发症状，肺部体征不典型，胸部HRCT有特征性的马赛克灌注改变、近端支气管扩张的表现，肺功能表现为重度混合性肺通气功能障碍，TBLB病理诊断敏感性差，治疗效果及预后差。