他汀类药物治疗急性脑梗死对患者颈动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响

纪利利，李美杰，姚丽娜，冯志霞，郭书琴，岳术义

(河北省保定市第二中心医院，河北 保定 072750)

脑梗死又称为缺血性脑卒中，是最常见的一种脑卒中，指由脑部血液供应障碍引起的脑组织缺氧、缺血、坏死从而出现神经功能缺损的一类临床综合征[1]。已有研究证实，颈动脉粥样硬化是脑梗死的病理基础，而炎症反应是其发病及病情进展的重要因素，贯穿了急性脑梗死的整个病程，与病情严重程度及转归密切相关[2-3]。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，通过抑制血小板聚集、促进纤溶过程保持粥样硬化斑块的稳定或使其发生逆转[4]。瑞舒伐他汀、阿托伐他汀是治疗脑梗死最常用的药物，其中瑞舒伐他汀对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制作用最强，其次为阿托伐他汀，本研究采用临床随机对照试验探讨瑞舒伐他汀、阿托伐他汀治疗脑梗死的疗效及对患者颈动脉粥样硬化斑块、炎症反应的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2014年1月—2016年4月本院收治的急性脑梗死患者129例为研究对象，均伴有颈动脉粥样硬化斑块和高血脂症。纳入标准：①经头颅CT及MRI证实，符合中华医学会制定的脑梗死诊断标准[5]；②经颈动脉彩超检测明确颈动脉内膜中层厚度(Inteima-media thickness，IMT)≥0.8 mm；③首次发病，入院确诊时病程<24 h；④一般资料完整，患者及家属签署知情同意书。排除标准：①短暂性缺血性脑缺血发作、脑出血及蛛网膜下腔出血者；②伴心肝肾功能不全者；③对试验药物过敏或发病前2个月服用过他汀类药物者；④伴急性炎症疾病、免疫系统疾患、恶性肿瘤及精神疾病者。将129例患者采用随机数字表法分为瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组和对照组，每组43例。瑞舒伐他汀组男23例，女20例；年龄40～79(61.48±4.57)岁；病程2～24(14.65±4.38)h；总胆固醇(TC)(6.63±0.83)mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(3.66±0.62)mmol/L；神经功能NIHSS评分(25.42±5.87)分。阿托伐他汀组男22例，女21例；年龄42～80(62.13±4.37)岁；病程3～24(14.12±4.07)h；TC(6.67±0.85)mmol/L，LDL-C(3.58±0.65)mmol/L；NIHSS评分(25.38±5.93)分。对照组男21例，女22例；年龄44～81(62.68±4.15)岁；病程2～24(14.23±4.11)h；TC(6.59±0.82)mmol/L，LDL-C(3.63±0.61)mmol/L；NIHSS评分(25.39±5.96)分。3组性别、年龄、病程、治疗前血脂水平及NIHSS评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予标准化缺血性脑卒中治疗[6]，包括抗血小板聚集、降糖治疗、控制血压及对症治疗基础疾病等，并经静脉给予营养液、维持电解质平衡等，均不服用他汀类药物。瑞舒伐他汀组在标准化治疗的基础上每晚入睡前口服瑞舒伐他汀(浙江海正药业股份有限公司，生产批号2013122610，规格10 mg/片)10 mg，1次/d。阿托伐他汀组在标准化治疗的基础上每晚入睡前口服阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，生产批号2013111208，规格20mg/片)20mg，1次/d。3组均连续治疗2周。

1.3观察指标 ①临床疗效：治疗2周后根据神经功能缺损评分减少值评价2组临床疗效[5]，分为基本治愈(评分减少91%～100%，病残程度分级0级)、显著进步(评分减少46%～90%，病残程度1～3级)、进步(评分减少18%～45%)、无变化(评分减少≤17%)、恶化(评分增加)、死亡，总有效率=基本痊愈率+显著进步率+进步率。②IMT值：于治疗前及治疗2周后采用PHILIPS IU22彩色多普勒超声诊断仪对患者颈动脉检查，取仰卧位，暴露颈前部，探头频率6～12 MHz，分别检测双侧颈总动脉远端2 cm、分叉处、颈内外动脉近端1 cm处，每处检测3次，取其平均值为IMT值。③炎症反应：于治疗前及治疗2周后采集静脉血3 mL，采血前禁食12 h，采用酶联免疫吸附法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-17(IL-17)水平。④记录3组治疗期间药物相关不良反应发生率。

2 结 果

2.13组临床疗效比较 治疗2周后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组临床总有效率明显高于对照组(P均<0.05)；瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.23组IMT值比较 治疗前3组患者IMT值比较差异无统计学意义(P均>0.05)；治疗6个月后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组IMT值明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P均<0.05)，对照组IMT值有所降低，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组IMT值组间比较、瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组分别与对照组比较、瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表1 治疗2周后3组临床疗效比较 例(%)

表2 3组治疗前后IMT值比较

2.33组炎症反应变化情况比较 治疗前3组患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗2周后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组hs-CRP、IL-17水平明显降低，IL-10水平明显升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P均<0.05)，对照组患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平治疗前后无显著变化(P均>0.05)；治疗2周后3组患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平比较、瑞舒伐他汀组和阿托伐他汀组分别与对照组比较、瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

2.43组治疗期间药物相关不良反应比较 在为期2周的治疗期间，3组患者均未出现横纹肌溶解、肝功能衰竭等严重不良反应；治疗2周后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组患者谷丙转氨酶(ALT)水平升高，与本组治疗前、与对照组治疗2周后比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，3组肌酸激酶(CK)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平与治疗前比较、治疗后组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

表3 3组治疗前后血清hs-CRP、IL-10、IL-17水平比较

见表4。治疗期间当ALT水平升高3倍以上时需停止给药，停药后逐渐恢复。

表4 3组治疗前后生化指标变化情况

3 讨 论

颈动脉粥样硬化斑块的不稳定性是引发急性脑梗死的重要因素，是脑梗死发病的病理基础，炎症反应是脑梗死发病与病情进展的重要因素。因而有效控制颈动脉斑块及抑制炎症反应对提高急性脑梗死临床疗效具有重要意义。已有研究证实，他汀类药物不仅具有降脂作用，还具备抑制血管平滑肌细胞增殖、稳定斑块、改善血管内皮功能及减轻血管炎症反应等作用[7-8]。然而他汀类药物种类较多，其结构差异较大，药代动力学及药效也不尽相同。瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均是选择性3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，是临床治疗脑梗死的常用药物。

本研究显示，治疗2周后临床总有效率瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组明显高于对照组，瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组比较差异无统计学意义，提示瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗急性脑梗死疗效理想。他汀类药物能有效减少体内胆固醇生成，其治疗急性脑梗死的作用机制为：第一，通过促进血管再生维持颅脑内小血管血流的有效性，从而发挥治疗该病的作用；第二，通过刺激组织纤溶酶原激活物生成拮抗酶抑制物活性，加快局部血流促进脑循环，保护颅脑细胞纠正神经功能损伤[9-10]。

已有研究证实，颈动脉IMT是颈动脉粥样硬化斑块的标志，检测治疗前后IMT的变化可作为评估颈动脉粥样硬化斑块消退情况的敏感性指标[11-12]。本研究显示，治疗2周后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组IMT值较治疗前明显降低，组内与治疗前、组间与对照组治疗2周后比较差异均有统计学意义。提示瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可有效消退粥样硬化斑块。而治疗2周后IMT值瑞舒伐他汀组明显低于阿托伐他汀组，提示在稳定或消退斑块的作用方面，瑞舒伐他汀的药效优于阿托伐他汀，这可能与其对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制作用强弱有关。

hs-CRP是一种急性特异性时相蛋白，是最敏感的炎症反应指标之一，当机体组织发生损伤、缺氧、缺血时，其血清hs-CRP浓度会急剧升高，可达到正常生理浓度的好几倍，其直接参与了脂质过氧化、动脉炎症及内皮细胞功能失常能一系列病理过程[13]。IL-10是由单核细胞、B淋巴细胞和角化细胞分泌，对机体炎症反应具有负调节作用，可抑制巨噬细胞分泌IL-6和IL-1等因子从而减轻炎症反应。IL-17是近年来新发现的一种白细胞介素家族成员，是一种强大的前炎性因子和炎症反应的微调因子，通过诱导IL-6、IL-8及MMP-1等因子释放放大炎症反应[14]。本研究显示，治疗2周后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组hs-CRP、IL-17水平明显降低，IL-10水平明显升高，组内与治疗前比较、组间与对照组治疗2周后比较差异有统计学意义，治疗2周后患者血清hs-CRP、IL-10、IL-17瑞舒伐他汀组与阿托伐他汀组比较差异有统计学意义。提示他汀类药物治疗急性脑梗死具有良好的抗炎效果，抗炎效果瑞舒伐他汀优于阿托伐他汀。

ALT是反映肝脏功能的重要指标，ALT升高是肝功能出现问题的重要标志；CK通常存在于心脏、肌肉以及脑等组织的细胞浆和线粒体中，通过检测CK水平可有效评估肌肉萎缩和心肌梗死情况；BUN是肾功能主要指标，BUN水平升高可提示器质性肾功能损害；Cr是肌肉在人体内代谢的产物，当Cr水平升高时提示肾小球过滤功能减退，与BUN联合检测若二者均升高可提示肾脏严重损伤。本研究显示，治疗2周后，瑞舒伐他汀组、阿托伐他汀组ALT较治疗前明显升高，组内与治疗前比较、组间与对照组治疗2周后比较差异均有统计学意义，若ALT水平升高3倍以上则停药后逐渐恢复，CK、BUN、Cr各组组内与治疗前比较、治疗后组间比较差异均无统计学意义；3组患者均未出现横纹肌溶解、肝功能衰竭等严重不良反应。提示他汀类药物治疗急性脑梗死不易损伤患者的重要脏器，具有良好的安全性。

综上所述，瑞舒伐他汀治疗急性脑梗死可有效改善患者颈动脉斑块及抑制炎症反应，疗效理想，安全性好，值得临床推广。