西洛他唑治疗血管性痴呆合并脑白质病变的疗效观察

王立法 王欣蕾

1)解放军第二五二医院神经内科，河北 保定 071000 2)河北医大第二临床医院神经内科，河北 石家庄 050000

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指由缺血性或出血性卒中引起的脑组织损害而造成的严重认知功能障碍综合征，临床表现为记忆、认知、言语、行为以及情感或人格等方面的减退或消失。脑白质病是指具体病因尚不明确的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，可由梗死、外伤、退行性变等多种原因造成，可表现为认知功能减退、神经精神以及行为的改变[1-2]。缺血性脑卒中患者治疗及预防复发常需抗血小板聚集，如服用阿司匹林及西洛他唑等，但部分患者存在阿司匹林抵抗。本研究中脑卒中后血管性痴呆合并脑白质病变患者服用西洛他唑联合尼莫地平片，观察其有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2009-12—2013-11解放军第二五二医院门诊及住院治疗的符合入选标准的脑卒中后血管性痴呆合并脑白质病变患者50例，随机分为对照组及治疗组。对照组25例，男13例，女12例；年龄40～80(65.42±7.24)岁。治疗组25例，男14例，女11例；年龄42～79(65.86±6.65)岁。入选标准：(1)符合美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(NINDS-AIREN)血管性痴呆的诊断标准[3]；(2)病程6～12月；(3)头颅CT或MRI显示有梗死病灶及脑白质脱髓鞘改变，脑白质病变中年龄相关的白质改变(ARWMC)量表评分>1分；(4)Hachinski缺血积分≥7分，轻度或中度的认知缺损，MMSE 12～26分；(5)无严重的心、肝、肺、肾功能障碍及糖尿病患者。排除标准：(1)变性性痴呆：Alzheimer’s病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、帕金森病痴呆等；(2)感染、代谢性或中毒、外伤性痴呆等；(3)有明确的心源性脑栓塞患者；(4)明确的精神障碍或合并器质性精神障碍者；(5)需服用其他抗血小板药物患者；(6)有阿司匹林组及西洛他唑禁忌者。

1.2方法2组患者按分组口服阿司匹林肠溶片及西洛他唑片12个月，所有患者口服尼莫地平片2个月，每2个月随访一次并发放阿司匹林肠溶片及西洛他唑片，服药期间患者或家属记录服药时间以及出现的不良反应情况，服药期间禁用其他抗血小板药物、抗凝药、纤维蛋白溶解药以及明确治疗痴呆的药物，并定期复查血常规、肝肾功能及出凝血功能。药物服用方法：对照组口服阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d，早餐后服用；尼莫地平片40 mg/次，2次/d。治疗组口服西洛他唑片100 mg/次，2次/d，早晚餐后各服用过1次；尼莫地平片40 mg/次，2次/d。

1.3疗效评价记录患者服药期间的不良反应以及依从性，服药率>80%为具有较好依从性。于治疗前、治疗后第6个月、第12个月行认知功能评价(MMSE、MoCA)。评价服药安全性，观察服药期间有无血管事件及死亡情况等。

2 结果

2.1 2组治疗前后认知功能比较2组治疗后6个月及12个月MMSE评分及MoCA评分均较治疗前显著提高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后6个月及治疗后12个月，治疗组MMSE评分及MoCA评分较对照组显著改善，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1～2。

表1 2组治疗前后MMSE评分比较分)Table 1 Comparison of MMSE scores between the 2 groups before and after

表2 2组治疗前后MoCA评分比较分)Table 2 Comparison of MoCA scores between the 2 groups before and after

2.2 2组不良反应比较2组患者治疗期间均有不良反应发生，其中治疗组再发脑梗死2例，其他如心动过缓、头晕、下肢水肿、腹泻、皮疹等8例；对照组再发脑梗死3例，脑出血3例，其他如心动过缓、头晕、下肢水肿、腹泻、皮疹等10例，治疗组脑出血发生情况显著低于对照组(P<0.05)。

3 讨论

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指由缺血性或出血性卒中引起的脑组织损害而造成的严重认知功能障碍综合征，临床表现为记忆、认知、言语、行为以及情感或人格等方面的减退或消失[4-8]。脑白质病是指具体病因尚不甚明确的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，病理改变为脑白质内发生小动脉玻璃样变、纤维增生以及变厚等，继而造成皮质下区域供血障碍，可由梗死、外伤、退行性变等多种原因造成，临床表现为认知功能减退、神经精神以及行为的改变[9-14]。随着心脑血管病发病率的增加以及老龄化的加剧，脑卒中的发病率也逐年升高，缺血性脑卒中发病后部分患者会发生痴呆以及发生脑白质病变，并留有认知功能障碍[15-18]。

缺血性脑卒中患者预防复发常需抗血小板聚集治疗，如服用阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑等[19-22]。阿司匹林即乙酰水杨酸，是应用最广泛的抗血小板药物，通过抑制血小板的前列腺环氧酶，从而防止血栓烷A2的生成(血栓烷A2可促使血小板的聚集)，起到抑制血小板的聚集的作用，此抑制过程快速不可逆；另外，阿司匹林尚能抑制血小板膜酶，使血小板膜蛋白乙酰化，从而抑制血小板功能[23-27]。但研究发现，部分人群服用阿司匹林不能起到防治血小板聚集及血栓形成的作用，导致缺血性血管事件复发(即阿司匹林抵抗现象)。西洛他唑是磷酸二酯酶-3(PDE-3)选择性抑制剂，能抑制磷酸二酯酶-3的活性，阻止环磷酸腺苷(cAMP)的降解，使血小板内及血管内皮细胞的环磷酸腺苷水平升高，从而抑制血小板的聚集，抗血栓形成。西洛他唑不仅具有抑制血小板聚集功能，亦可通过与血管内皮细胞作用而发生抗血小板作用[28-29]，尚有保护血脑屏障、改善局部脑血流的功能[30-33]。动物实验证实，西洛他唑能够显著改善低血流引起的认知功能障碍[34-37]。缺血性脑卒中发生后，治疗及预防复发的关键是防止血栓再次形成，因此防止卒中复发能改善局部脑供血，有助于认知功能的改善。阿司匹林被广泛用于治疗及防止缺血性脑梗死，有助于延缓患者认知功能的减退，但由于存在阿司匹林抵抗以及服药后出现脑出血事件，影响服药的依从性[38-41]。尼莫地平是一种 Ca2+通道阻滞剂，能抑制Ca2+进入细胞内而抑制平滑肌收缩，扩张脑血管，改善脑梗死后局部血供，有助于改善认知功能[42-43]。

本研究发现，服用西洛他唑联合尼莫地平的患者在治疗后6个月及12个月MMSE及MoCA评分均较治疗前显著提高(P<0.05)，与同时间点对照组比较，MMSE评分及MoCA评分显著提高(P<0.05)。表明西洛他唑联合尼莫地平能有效改善患者的认知功能，可能与西洛他唑的抗炎、减少内膜增生[44-47]、抑制脂质过氧化[48-52]等，从而改善缺血周围的脑血容量及脑血流量[53-56]，增加缺血侧周围神经元密度，减少缺血周围变性神经元密度[57-61]，以及尼莫地平扩张脑血管、改善缺血周围的血流供应有关。2组再发脑梗死以及心动过缓、头晕、下肢水肿、腹泻、皮疹等发生情况无显著差异，但治疗组脑出血发生明显低于对照组，表明服用阿司匹林可能导致脑出血，而西洛他唑能通过保护内皮细胞等机制减少脑出血的发生。因此，西洛他唑联合尼莫地平治疗脑卒中后血管性痴呆合并脑白质病变，能有效改善患者的认知功能，预防再发脑梗死，显著减少脑出血，值得进一步研究。