扼杀癌神经

吴青

美国华盛顿州41岁的铲车操作员戴维正忍受着撕心裂肺的疼痛。他患有严重的胰腺炎。在过去几个月中，他一直在接受针对腹部神经的镇痛剂局部注射，以此减轻痛苦。但镇痛药逐渐失效，戴维再度陷入痛苦深渊。

胰腺炎都还不算太糟糕，戴维还有更大的担忧。慢性胰腺炎是胰腺癌的一个主要风险因素，戴维说：“我真的好担心（患上胰腺癌）。”

但戴维所接受的镇痛剂注射或许不仅能缓解疼痛，还能预防癌症。新证据正促使科学家重新思考癌症侵犯人体的方式。现在看来，把神经细胞作为打击目标可能是与癌症作战的一种有效方式，甚至有可能阻止癌症的发生（即有效预防癌症）。包括美国得州大学休斯敦医疗中心癌症学家古沃在内的一些科学家甚至相信，如果不考虑神经在癌细胞扩散中所起的作用，癌症的治愈就会更难。

新的认识

科学家越来越清楚地认识到，虽然癌细胞试图渗透神经以加速自己的扩散，但神经也刺激癌细胞生长。

对治疗癌症的外科医生来说，最令其沮丧的就是在手术过程中发现患者的癌细胞已经扩散。但是在大约30年前，美国胰腺癌专家利莫认识到，就算他无法切除所有的癌组织，他也至少能减轻患者感受到的疼痛。通过把酒精注射到压迫患者腹部和脊柱的胰腺癌周围的神经当中，医生能摧毁把疼痛信号传递至大脑的神经。

20世纪80年代，供职于美国马里兰州约翰斯·霍普金斯大学的利莫及其同事对137名无法手术的胰腺癌患者测试了该技术。其好处很明显：接受酒精注射的患者比接受安慰剂注射的患者感受到疼痛明显减轻。但另一个结果更惊人：接受酒精注射的患者的寿命也更长一些——他们不仅平均多活了至少3个月，而且生命质量也好一些。当时参与这项研究数据分析的美国疼痛学家斯塔指出，对癌症治疗来说，这已经算是了不起的成果。

与当时大多数癌症学家一样，斯塔当时也这样推测：这些患者之所以能活得更长、更好，是因为疼痛的减轻让他们的情绪变得好些了，体能也提高了，这样就能更好地忍受更多的放化疗。但事实并不全是这样。

长期以来，科学家一直知道神经系统在癌细胞扩散当中起了关键作用。癌细胞可侵入周围神经，并沿着身体的高速“电通道”传播，让自己在遥远的新位置扎根。这就是癌细胞最终会扩散到神经系统的中枢——大脑的原因之所在。但科学家过去以为，神经在上述过程中只是旁观者，只是为癌症扩散提供通道。而现在科学家越来越清楚地认识到，不但癌细胞试图渗透神经以加速自己的扩散，而且神经也刺激癌细胞生长。换句话说，神经作为癌细胞通道实际上起着双重作用。癌症生物学家长期忽视神经在癌细胞扩散中所起作用这个事实，或许能解释为什么根治癌症的疗法少之又少。

癌细胞通过神经系统扩散

有些科学家认为，把神经灭活是有害的。果真如此吗？人体的神经担当着许多基本功能，因此，如果不加区分地摧毁神经元，就可能带来一些真正的危机。例如，感觉神经元让我们能感受事物，同时它们也发出信号让肌肉做出应答。关闭人体的感觉神经元（正如一些早期镇痛剂实验所做的那样）会影响到患者感知高热，这对喜欢洗热水澡或者喝热茶的患者来说危险很大。

区分策略

周围神经系统本身分为两个亚系统。这两个亚系统都促进癌瘤生长，但对不同的癌症来说促进的方式不同。

这就是利莫的实验采取局部酒精注射的原因。就像许多神经阻滞剂一样，酒精也容易不加區分地摧毁所有神经。但并非所有神经都会促进癌瘤生长。现在已知，为癌症充当帮凶的神经一般都位于大脑和脊髓以外，位于周围神经系统中。周围神经系统本身分为两个亚系统：一个控制运动，另一个调节身体的非随意功能。这两个亚系统都促进癌瘤生长，但对不同的癌症来说促进的方式不同。

例如，胰腺癌肿瘤中充斥着感觉神经元。这些感觉神经元的刺激，实际上可能导致炎症，而炎症被认为可能会为癌瘤肆虐创造有利条件。因此对于胰腺癌来说，削弱甚至摧毁感觉神经可能会对治疗大有帮助。对于本文开头的戴维来说，这或许能阻止胰腺炎发展成胰腺癌。

但对前列腺癌来说，并不是感觉神经元，而是自主神经系统中的神经最相关。该系统有两个相反的功能：一是让身体放松，让我们休息和消化：二是当面临威胁时，通过加速心跳等方式来调节身体的“战斗或逃跑”反应。法国癌症生物学家麦侬通过实验发现，对患有前列腺癌的实验鼠来说，自主神经系统的这两个不同的功能在调节癌瘤生长中起着不同的作用。其中，让身体放松的功能控制癌瘤扩散，调节战斗或逃跑反应的功能则控制癌瘤发端。

在科学家寻找和使用标靶（瞄准）神经的药物来治疗癌症时，上述区分可能会带来不同的策略。例如，B阻滞剂可能会帮助调节心率。正是由于这个理由，所以通常被用于治疗高血压和其他心血管疾病。它们通过标靶参与战斗或逃跑反应的神经受体起作用。麦侬指出，它们最可能在治疗早期癌症方面有作用。而对于中晚期癌症来说，使让身体放松的神经紊乱可能效果更好。她说，虽然在癌症研究方面神经抑制这种思路才出现不久，但这一思路正在引领一个令人兴奋的新时代。

来自于大型观测性研究的结果，支持通过阻滞神经来阻止癌症发展这种思路。经常服用β阻滞剂（它们会抑制神经系统的一些部分）之类药物的人，癌症发病率通常要低一些。实验室研究则证明，在培养皿中混合神经元与癌细胞，会加速癌细胞生长。

胰腺癌肿瘤（示意图）

有关神经与癌症之间生物学联系的第一个具体证据出现在2013年。当时，在美国爱因斯坦医学院弗伦实验室工作的麦侬，把一种能杀死神经的化合物注入一只被移入了人类前列腺癌细胞的实验鼠。结果，化合物阻止了癌细胞生长。而通过手术割断神经，取得了同样效果。弗伦和麦侬都对此感到惊讶。弗伦以为，切断癌细胞的神经通道有可能减少癌细胞在全身的扩散。

那么，这种效果能否延伸至人体？虽然一些癌症（例如甲状腺癌）很少显示出神经渗透，但原则上阻断神经的方法在癌症治疗中可能广泛适用。美国哥伦比亚大学纽约医疗中心的王医生说，对于几乎所有癌症而言都可以发现癌细胞在神经中的增多，而且己证明这些神经中有许多在刺激癌瘤生长，癌瘤还分泌化学物质把神经带入癌瘤内部。

药物研发

树酯毒素的注入可能实现一箭双雕：一是减缓癌细胞生长，让放化疗更有效;二是不让患者感受到非常可怕的疼痛。

眼下科学家聚焦的是能提升现有疗法的策略。对实验鼠的研究已经证明，就算在癌症已经出现之后，切断神经依然能让放化疗及其他疗法更有效。现在的研究目的是，要查明这对人体来说是否适用。可以说，万事齐备，只待东风。

对于前列腺癌来说，移除或摧毁神经的疗法不会被广泛应用，因为这会引起男性丧失性功能或出现小便失禁。在过去，这常常是治疗前列腺癌的代价。而现在，外科医生经常会切除前列腺癌患者的前列腺，但不会伤及控制性功能和膀胱功能的神经。

具有神经阻滞作用的肉毒杆菌毒素，可能提供另一种解决办法。信号从神经细胞传输到肌肉，需要一种化学信使。通过阻止这种化学信使的释放，肉毒杆菌毒素会引起局部肌肉麻痹，因此它常被用来改善面部皱纹，或被用于治疗与肌肉活动过于活跃有关的症状，就是这个道理。

摩洛哥仙人掌中能提取出树酯毒素

几年前，古沃对一些癌细胞未扩散、即将接受前列腺切除术的男性患者进行了小规模研究。在手术之前，他把肉毒杆菌毒素注射到其中一组患者的前列腺的一叶，对另一组患者注射一种盐溶液，并且避免注射剂溢流到控制排尿和性功能的周围神经中。1个月后，古沃检测了两组患者被摘除的前列腺组织，效果很明显：只是在接受注释肉毒杆菌毒素的那一侧，癌细胞才有减少。

其他类型的注射剂可能也有效。美国匹兹堡大学科学家戴维斯及其同事正在对前列腺癌实验鼠测试另一种化合物——树酯毒素。发现于摩洛哥仙人掌类植物中的树酯毒素与辣椒中的活性成分相似，但前者在钝化感觉神经元方面的作用强度是辣椒的1000倍。与酒精不同，树酯毒素在起作用时不会伤害神经系统病变部位之外的其余部分。通过让胰腺周围的神经失敏，树酯毒素的注入可能实现一箭双雕：一是减缓癌症生长，让放化疗更有效;二是不让患者感受到非常可怕的疼痛。

其他药物也在开发、使用中。例如，王医生在2016年发现，使用化疗药物时配合使用一种用于阻滞癌细胞和神经用来传导信号的受体的药物能延缓实验鼠胃癌细胞的生长。这种药物目前已开始人体测试。2017年9月，美国斯坦福大学一个团队识别了一种能阻止大脑神经元释放促癌因子到周围组织中，从而控制实验鼠脑癌的药物。

一些科学家正在尝试让β阻滞剂起更多作用。美国宾州大学赫歇癌症研究院的一个团队最近回溯了该院过去15年来的患者情况记录，发现黑素瘤患者中大约半数也因为心脏病而在服用B阻滞剂，这些人在接受免疫疗法后数年里癌症得到持续缓解。参与该项目的科学家伊丽说，这一缓解效果和对存活率的影响是她之前从未见过的。她最近证明，使用B阻滞剂可让免疫疗法对患癌实验鼠更有效。现在，她和同事计划进行人体试验，调查B阻滞剂是否对乳腺癌或皮肤癌有效。在其他地方，科学家正在评估β阻滞剂是否能让化疗或手术对卵巢癌、前列腺癌及其他癌症更有效。

未来可期

对于神经在癌症发展中所起作用的新认识，正在改写科学家对癌症的理解，并且最终引发在癌症治疗方面的革命。

王医生认为，神经阻滞疗法成为癌症常规疗法只是时间问题。他说，与其他一些科学家正在孜孜以求的大多数精准医疗途径相比，神经阻滞疗法的适用范围要宽很多。

与大多数癌症疗法一样，在癌症越早期采用神经阻滞疗法效果越好。当癌症出现时，神经识别细胞环境，为癌瘤生长开路。因此，没有神经就没有识别。这样一来，基本上就能阻止早期癌症的发展。当然，彻底阻止癌症是终极目标。那么，能不能在癌瘤开始形成之前就去除神经，从而一劳永逸地避免癌症？科学家认为，除非你事先知道自己将来肯定会患癌，否则这就不是一种很好的策略。但对于患癌风险很高的患者来说，把去除神经作为预防性策略还是有意义的。

对携带易患乳腺癌或卵巢癌基因的女性来说，去除神经可能是最必要的选择。今天，携带BRCA基因变体的女性中超过一半选择手术切除双乳或卵巢。这无疑是一种痛苦、极端而又无奈的选择。未来，对这样的女性来说，剥离或灭活相关的神经可能成为一种同样有效，但又不那么极端的疗法。

对可能患上胰腺癌的人来说，神经阻滞也可能成为预防策略。胰腺癌很致命，而且很难早期发现。通常情况是，男性到了45岁左右甚至更晚，才发现自己患上了晚期胰腺癌。如果知道自己携带让自己容易患胰腺癌的基因变体，那么就可以选择神经阻滞疗法来摧毁胰腺内部的感觉神经，让癌瘤无法形成。因为你根本感觉不到胰腺的存在，所以你并不会感觉自己失去了什么。

这种永久性预防办法，可能为像本文开头的患者戴维这样的人带来福音。戴维并没有胰腺癌家族史，但他所患的胰腺炎和他的年龄增加了患胰腺癌的风险。对于神经在癌症发展中所起作用的新认识正在改写科学家对癌症的理解，并可能最终引发在癌症治疗方面的革命。与此同时，对戴维以及与他处于类似境地的人们来说，知道今天旨在缓解疼痛的那些努力或许能降低明天的癌症风险，无疑是令人安慰的。戴维说：“我真的希望它（指神經阻滞疗法）在帮助我。”