药物洗脱球囊在冠脉介入治疗后支架内再狭窄病变中的应用进展

1 药物洗脱球囊(DEB)

抗增殖药物是降低冠状动脉介入治疗后再狭窄发生率的关键。早期认为，冠脉内抗增殖药物须持续释放才能达到抗内皮增生的效果。随后有学者在体外研究中发现紫杉醇与碘普罗胺的混合物在短时间内即可完全抑制血管平滑肌细胞增殖，继而提出经导管冠脉内短时间给药的理念，并采用将药物与造影剂碘普罗胺混合的方式提高药物的溶解度，这一方法在动物实验中得到了验证[3]。DEB基于普通冠脉扩张球囊，在球囊表面涂布紫杉醇或西罗莫司等抗增殖药物；在球囊扩张、球囊与血管内膜接触时，表面药物释放并转移至血管壁，起到抗血管内皮细胞增殖、防止血管再狭窄的作用。早期Scheller等[4]进行了相关动物实验，对紫杉醇药物涂层球囊(PCB)与普通球囊进行比较，结果发现，PCB组再狭窄率降低63%，并且无急性血栓形成及严重心血管不良事件发生，验证了PCB用于冠脉介入治疗的可行性。经过10年的发展和改进，目前已上市药物球囊有近10种，其中德国贝朗公司生产的SeQuent Please和Eurocor GmbH公司生产的第2代Dior球囊均获得欧盟CE认证。前者采用PACCOCATH专利技术，在传统PTCA球囊导管的远端球囊上涂布紫杉醇和碘普罗胺的混合基质，其中碘普罗胺为亲水间隔物，可在药物与血管壁之间形成多孔涂层，以增加药物接触面积，提高紫杉醇药物溶解度，从而提高紫杉醇生物利用度，同时能够减弱药物分子之间的引力，以利于药物释放。第2代Dior球囊在第1代基础上对涂层技术进行了改进，采用无基质涂层技术，将紫杉醇与虫胶1∶1混合物微晶覆盖于球囊表面的纤微孔内，提高了血管壁内药物浓度，可达到与SeQuent Please近似的效果；而与SeQuent Please相比，Dior球囊涂层中无含碘物质，可避免产生局部过敏反应[5]。另外有研究[6]显示，第2代Dior球囊扩张时，在30 s内即可有达75%的药物从球囊表面释放，缩短了球囊扩张时间，可减少球囊扩张引起的缺血症状及血管损伤。近10年来，DEB在临床应用中逐渐显现出其优势，尤其在ISR等特殊病变的治疗中得到了较为广泛的应用。

2 DEB在冠脉再狭窄病变中的应用

2.1 DEB与普通球囊比较药物球囊基于普通球囊设计，早期关于DEB在ISR中应用的随机研究也主要与普通球囊相比较，而研究结果较一致：DEB组在6～8个月的造影结果及长期随访临床不良事件方面均优于POBA。PACCOCATH研究是有关药物球囊在治疗ISR方面最早的研究之一，包括PACCOCATH Ⅰ[7]和PACCOCATH Ⅱ[8]。共入选108例再狭窄病例，PCB组治疗6个月时晚期管腔丢失(LLL)为(0.11±0.45)mm，明显低于POBA组[(0.81±0.79)mm]；随访5年结果显示，PCB组和POBA组靶病变血运重建(TLR)率分别为9.3%、38.9%(P=0.004)，主要心血管不良事件(MACE)发生率则为27.8%、59.3%(P=0.009)，其他研究[9]报道的DES治疗ISR结果的相似。随后，PEPCAD-DES[10]、ISR-DESIRE 3[11]及Habara等[12-13]进行的随机对照研究中，DEB治疗ISR的疗效及安全性均优于POBA。DEB与POBA治疗ISR的对比研究见表1。

2.2 DEB与DES比较 DES的应用提高了ISR治疗的有效性。ISR再次植入DES后，二次狭窄发生率为14%～22%[13-14]，较普通球囊扩张、切割球囊及BMS等治疗方式有优势。但DES用于ISR病变仍有诸多弊端：多层支架重叠较困难；支架长期存在于血管内可导致内皮化不全或引起慢性炎症反应，从而增加晚期血栓形成风险；支架膨胀不全带来复发狭窄；重叠支架为后续可能需要的治疗带来困难；同时，DES植入后二次狭窄率仍较高，且术后需要长期服用抗血小板药物。先后有多项临床研究对DEB和DES进行了比较(表2)。

表1 DEB与POBA治疗ISR的对比研究

*两组相比差异有统计学意义(P<0.05)

2.3 DEB治疗BMS-ISR PEPCAD Ⅱ ISR[15]是较早的随机对照研究，将药物球囊SeQuent Please和紫杉醇DES TAXUS进行了比较，治疗6个月造影随访时发现DEB组LLL小于DES组(P<0.05)，而两组再狭窄率及治疗12个月、36个月后MACE差异无统计学意义。Pleva等[16]的研究结果相似，其采用的DES为第2代依维莫司药物支架Promus Element。

表2 DEB与DES治疗ISR的对比研究

RIBSⅤ[17]研究比较了SeQuent Please药物球囊和Xience Prime依维莫司药物支架在BMS-ISR治疗中的有效性和安全性，共入选189例BMS-ISR患者，术后9个月造影示，两组LLL[ (0.14±0.5) mmvs(0.04±0.5) mm]及再狭窄率(9.5%vs4.7%)均较低，且差异无统计学意义，但DES组最小管腔直径和再狭窄率优于DEB组。有文献[18]报道，LLL低于0.5 mm时，晚期造影结果较差，不能预测MACE。在RIBSⅤ研究中，1年临床随访期内两组TLR(6%∶1%)及MACE发生率( 8%∶6%)差异无统计学意义。

SEDUCE研究[19]采用光学相干断层扫描(OCT)比较了SeQuent Please和Xience Prime治疗BMS-ISR的效果，治疗9个月时OCT随访，结果表明，DEB组支架未覆盖率为1.4%，低于DES组(3.1%)，但两组LLL及临床不良事件发生率差异无统计学意义。

2.4 DEB治疗DES-ISR PEPCAD China ISR研究[20]是最早在中国人群中开展的关于DEB治疗ISR病变的研究。其比较了SeQuent Please和TAXUS用于DES-ISR的效果，共纳入220例DES植入后发生ISR的患者，按1∶1随机入组，术后9个月时DEB组LLL为(0.46±0.51) mm，低于DES组[(0.55±0.61) mm]，再狭窄率差异无统计学意义(8.6%vs23.8%)，临床不良事件差异无统计学意义。此外，两组术前直径相似，但治疗9个月后，DEB组病变近端最小管腔直径(MLD)大于DES组。DEB组LLL低于DES组可能与DES的边缘效应有关，即支架球囊两端较支架长，扩张时易损伤支架两端血管，而两端管壁无支架覆盖，导致LLL比较大，DEB则避免了DES的这种不足。

RIBS Ⅳ[21]比较了SeQuent Please和Xience Prime治疗DES-ISR的疗效，是第1项将DEB与第2代依维莫司涂层支架(EES)进行对比的研究。该研究中治疗9个月时造影复查，结果显示，DES组最小管腔直径大于DEB组[(2.03 ± 0.7) mmvs(1.80 ± 0.6) mm，P<0.01]，而再狭窄率、LLL及临床不良事件也均优于DEB。

2.5 DEB在BMS-ISR和DES-ISR中的应用比较大型注册研究SeQuentPlease World Wide Registry[22]纳入1 207例ISR患者，包括BMS-ISR 743例和DES-ISR 464例，治疗9个月时，TLR总体为5.2%，其中BMS-ISR患者为3.8%，优于DES-ISR(9.6%)，且MACE(3.8%)也优于DES-ISR组(9.6%)。在DES-ISR患者中，PES-ISR组和非PES-ISR组MACE、心肌梗死(MI)、TLR、靶血管血运重建(TVR)及心源性死亡等临床不良事件差异均无统计学意义。

Valentines研究[23]为单臂研究，从世界104个中心入选250例ISR患者，其中BMS-ISR病变168处、DES-ISR病变86处，均采用第2代Dior药物球囊治疗，平均随访7.5个月后，结果显示，总MACE发生率为11.1%，其中TLR率在BMS-ISR组为5.1%、在DES-ISR组为10.8%，表明Dior药物球囊治疗ISR有较低的临床不良事件发生率。

DELUX研究[24]评估了Pantera Lux PCB在再狭窄及小血管病变中的应用，其中纳入918例ISR患者，包括499例BMS-ISR和419例DES-ISR患者，治疗12个月时MACE为15.7%，其中BMS-ISR组为11.6%、DES-ISR组为20.6%；TLR在BMS-ISR组为4%、DES-ISR组为11.5%。

DEB对BMS-ISR的疗效优于DES-ISR可能有2方面的原因：(1)DES一般应用于ISR相对于BMS，DES一般应用于ISR风险更高的患者；(2)DES植入后发生再狭窄可能提示抗增殖药物治疗效果不佳，导致再应用药物球囊效果相对较差。但从总体来看，DEB应用于BMS-ISR和DES-ISR的有效性和安全性均较好。大规模临床[25]研究分析显示，DES-ISR以DEB治疗后，二次狭窄发生率约20%，而病变长、血管直径小是发生再狭窄的预测因素。Alfonso等[26]对研究DEB治疗BMS-ISR的RIBS Ⅴ试验和治疗DES-ISR的RIBS Ⅳ试验进行了合并分析，并将2项随机对照研究的DEB治疗组进行对比，结果与上述研究一致，即接受DEB的ISR患者总体获益，对BMS-ISR患者的疗效优于DES-ISR。关于DEB在BMS-ISR和DES-ISR中应用比较的研究见表3。

表3 DEB治疗DES-ISR和BMS-ISR的研究

2.6 DEB治疗ISR的其他研究

2.6.1 新型DEB的研究现有DEB以PCB为主，其有效性和安全性已被验证并得到广泛应用。然而，PCB在技术上有其不足之处，紫杉醇相较于其他抗增殖药物，有效性较低而毒性更强。因此，近年来，对于新型DEB的研究成为重要方向。SABRE研究[31]是第1项关于西罗莫司药物球囊治疗ISR的临床研究，共入选50例ISR患者，其中有11例病变部位、长度或数量违背符合方案集(PP)分析条件、3例为二次再狭窄，因此最终入选36例进行了PP分析。治疗6个月后造影示，意向性治疗分析(ITT)组LLL为(0.31±0.52) mm、PP组为(0.12±0.33) mm，两组二次狭窄率分别为19.1%、2.8%；治疗12个月时MACE分别为14.3%、2.8%，这一结果与关于PCB的随机对照研究[17, 21]相仿，说明西罗莫司药物球囊这种新设计的可行性。

2.6.2 DEB在生物可吸收支架(BVS)植入后ISR中的应用近年来，BVS以其可吸收性及较低的晚期血栓形成率成为研究的热点，但BVS植入后再狭窄发生率仍与DES相近[32]。Latini等[33]报道了第1例用DEB治疗BVS-ISR的病例及OCT随访结果，该病例为老年男性患者，右冠植入BVS后1年因再发心绞痛行造影及OCT检查，发现支架内弥漫性内皮增生，以DEB治疗后未再发心绞痛，1年后造影检查仅在原病变部位发现轻微的局灶性狭窄，OCT检查未发现显著的内皮增生。随后，Elwany等[34]纳入连续246例植入BVS的患者，其中210例在治疗12个月时进行了冠脉造影复查，有26例发生ISR；其中9例采用了DEB治疗，治疗后12个月时再次行造影检查，显示LLL为(0.68±0.7) mm，有2例因Ⅲ型狭窄而植入DES，无其他主要临床不良事件发生，因此初步认为DEB治疗BVS再狭窄安全有效。

3 总结与展望

DEB对ISR有较好的疗效，其有效性和安全性均优于普通球囊，与DES相似。但DEB不改变冠状动脉原有的解剖结构，避免冠脉内植入支架，并且在短时间均匀释放药物，较DES能减少晚期血栓的形成风险，同时缩短双联抗血小板治疗时间。对于新一代BVS-ISR的治疗，DEB的有效性和安全性也在研究中得到了初步的肯定。

DEB对于ISR的疗效优于普通球囊的原因在于其表面涂布抗增殖药物，但球囊表面最佳药物浓度为3 μg/mm2，超过这一浓度后治疗效果不再随其增加，提示单纯增加球囊表面药物浓度不能提高DEB的疗效。同时，目前临床及临床研究所采用的DEB涂层药物均为紫杉醇，而其抗增殖效果较其他抗增殖药物差。因此，非PCB的设计研发、涂层技术创新以及球囊表面药物生物利用度的提高可能是未来DEB改进的方向。