真武汤治疗Ⅱ型及Ⅳ型心肾综合征的临床研究

王慧敏 吴英智 韦震鸣 傅强 李志樑

南方医科大学珠江医院心血管内科（广州510280）

心肾综合征（cardiorenal syndromes，CRS）是指心脏或肾脏任何一个器官的急性或慢性功能不全导致另一器官的急性或慢性损害的临床综合征。根据其原发病部位的不同和发病的急缓程度将CRS分为五型，其中Ⅰ型和Ⅲ型为急性心脏或肾脏损害引起的心肾功能不全，Ⅱ型和Ⅳ型为慢性心脏或肾脏损害引起的心肾功能不全，Ⅴ型为除心脏及肾脏以外的原发性疾病所导致的心肾功能损害。由于其复杂的发病机制和高病死率［1］，CRS已经成为全球社会的重大负担。目前，针对CRS的治疗临床主要采用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、强心药等治疗，但部分患者心肾功能的恶化进程仍不能逆转。因此寻求新的治疗办法就显得格外的重要。

中医治疗慢性心衰、慢性肾衰能有效控制临床，改善疾病预后，减少西药毒副反应，而且能够提高患者的免疫功能和生存质量，因此中西医结合治疗的效果明显优于单独西医治疗，可更快改善症状与体征，改善患者的血流动力学，抑制神经内分泌系统过度激活，降低尿毒素、血管紧张素Ⅱ、内皮素及醛固酮［2］。

真武汤出自《伤寒论》，具有温阳利水之功效，是中医常用的祛湿剂。目前已经有大量研究证明真武汤可以改善慢性心衰患者的临床症状，降低患者体内氨基末端B型利钠肽前体（NT⁃proBNP）［3］；也有研究表明真武汤可以增加肾脏血流量，改善肾功能［4］。动物实验也表明真武汤可以同时改善CRS大鼠的心肾功能［5］。但真武汤在临床CRS中的应用研究较少，因此笔者推测在常规西药治疗基础上加用真武汤，能对CRS患者的心脏和肾脏同时起到保护作用。本研究拟通过比较常规药物及联合真武汤治疗的疗效差异，探究真武汤在Ⅱ型及Ⅳ型CRS中的治疗作用，为临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年3-11月在我院门诊及住院的Ⅱ型及Ⅳ型CRS患者。纳入标准：（1）参照2016年《ESC急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》［6］选择符合慢性心力衰竭诊断标准的患者；（2）参照《中药新药临床研究指导原则》选择符合中医心肾阳虚辩证标准的患者；（3）心功能分级（NYHA分级）属于Ⅱ～Ⅳ级（血流动力学稳定）；（4）肾功能不全的诊断参照美国肾脏基金会制定的肾功能分期标准，选择肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/（min·1.73m2）且病程＞3个月的患者；（5）未使用影响心脏和肾脏功能的其他中成药；（6）自愿参加本临床试验，理解并签署知情同意书。排除标准：（1）不符合上述诊断标准者；（2）计划于1周内行冠脉血运重建或心脏再同步化治疗者；（3）未获得控制的高血压患者，收缩压≥180 mmHg和（或）舒张压≥ 110 mmHg；（4）存在左室流出道梗阻、心肌炎、肥厚型心肌病、限制型心肌病、大动脉瘤、动脉夹层、先天性心脏病致明显血流动力学改变未修补的心脏瓣膜病患者；（5）合并肝脏、血液系统、自身免疫性疾病等严重原发性疾病；近6个月发生过严重卒中患者；未控制的甲状腺功能亢进和糖尿病患者；肿瘤患者及精神病患者；（6）过敏体质者；妊娠或正准备妊娠及哺乳期妇女。所有患者根据随机数字表分为真武汤组50例和对照组50例。患者的一般资料及临床资料见表1。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者均自愿参与研究，并签订知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组采用标准西药治疗：包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂、血管扩张剂、强心药物等。合并冠心病、血脂异常、糖尿病等患者，均给予相应血小板拮抗剂、他汀类药物、降糖药。根据患者生命体征调整上述药物剂量，并纠正贫血及水电解质、酸碱平衡紊乱。真武汤组在对照组治疗基础上加用真武汤（处方：淡附片12 g，茯苓10 g，白术10 g，生姜9 g，白芍10 g），每日1剂，分早晚2次冲服。两组均治疗1周，观察治疗前后各项指标变化情况。

1.3 观察指标及疗效评价

1.3.1 临床观察项目 参照《中医新药临床研究指导原则》中评分方法观察两组患者治疗前后喘息、夜间阵发性呼吸困难、咳嗽、水肿等症状进行评分，计算证候疗效。显效：治疗后证候疗效率≥70%；有效：70%＞治疗后证候疗效率≥30%；无效：治疗后证候疗效率＜30%。

1.3.2 实验室检查项目 所有病例均于治疗前及治疗后检测：血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、硫酸吲哚酚（IS）、血常规、肝功能、电解质、心肌酶。

1.3.3 超声指标治疗 前后左室舒张末期内径（LVD）、左房收缩末期内径（LAS）、右室舒张末期内径（RVD）、右房收缩末期内径（RAS）、左室射血分数（LVEF）。

1.3.4 Lee氏心衰积分 显效：治疗后积分减少≥70%以上者；有效：治疗后积分减少在50%～75%者；无效：治疗后积分减少不足50%者；加重：治疗后积分超过治疗前积分。

1.4 统计学方法 所有数据使用SPSS 20.0进行分析，用Shapiro⁃Wilk法检测数据的正态性，符合正态分布的计量资料使用均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数四分位间距表示，计数资料用频数（构成比）表示，各组治疗前后的变化采用非参数检验。

2 结果

2.1 患者的基本临床资料 两组治疗前一般资料对比均未发现有明显差异（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组中医证候疗效比较 两组中医证候疗效比较，真武汤组的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.320，P=0.032）。见表2。

2.3 两组治疗前后心功能指标比较 治疗前两组NT⁃proBNP、Lee氏积分、中医证候积分水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后真武汤组Lee氏积分、中医证候积分较对照组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；组内比较真武汤组治疗前后NT⁃proBNP、Lee氏积分、中医证候积分水平显著降低（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后肾功能比较 治疗前两组SCr、BUN、eGFR、IS水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后真武汤组3b期eGFR水平显著升高（P＜0.05），其余各期均有升高趋势。IS水平在各期均有下降趋势；组内比较真武汤组SCr、BUN、3b期IS水平显著减低（P＜0.05），对照组各项指标变化不明显（P＞0.05）。见表4。

表1 患者一般资料对比Tab.1 Patient general clinical data comparison例（%）

表2 两组中医证候疗效对比Tab.2 Comparison of TCM syndromes between two groups

表3 两组治疗前后心功能指标比较Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

表3 两组治疗前后心功能指标比较Tab.3 Comparison of heart function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

变量NT⁃proBNP（ng/L）Lee氏积分中医证候积分对照组（n=50）治疗前3 987（1 561 ～ 7 006）10.7±3.1 11.3±2.3治疗后3 479（924 ～ 9 329）5.6±2.0*6.2±2.2*真武汤组（n=50）治疗前4 719（1 456 ～ 13 244）11.1±3.1 11.5±2.8治疗后3 260（686 ～ 7 526）*4.7±1.8*#5.0±1.8*#

2.5 两组治疗前后肝功能及电解质比较 治疗前后两组的 K+、Na+、Cl、ALT、AST 均未见明显差异（P＞0.05）。见表5。

2.6 两组治疗前后心脏超声比较 治疗前后两组的LVD、LAS、RVD、RAS、LVEF均未见明显差异（P＞0.05）。见表6。

3 讨论

近年来，随着全球慢性肾衰和慢性心衰发病率的不断增长，CRS已成为跨学科的临床难题。传统的观念认为，心肾交互机制最初起源于血流动力学因素的影响。慢性心力衰竭因为心功能下降心输出量不足而导致肾脏灌注减少。从而使得长期慢性肾前性功能损害导致血清肌酐及尿素逐步升高。而慢性肾功能不全则增加全身的体液潴留，进而加重心脏前后负荷，而逐渐加重的前后负荷可导致心室重塑而最终加重心力衰竭的进展。近年来研究报道导致肾功能进行性恶化的主要原因是腹内压增高、肾静脉淤血、肾静脉压力升高［7］。腹内压增高导致肾静脉充血，引起肾间质压力升高，从而造成肾血流量下降，肾小球毛细血管网压力梯度下降，引起肾组织缺氧、肾小管损伤，最终导致肾脏功能恶化［8］。另外RASS系统及交感神经系统的过度激活也会进一步加重心肾功能的恶化［9-10］。而炎症反应和氧化应激的激活在CRS的发病过程中也起到很重要的作用［9］。

目前临床上关于对CRS治疗的循证医学证据较少，临床仍以经验用药为主。而且临床常用的西药治疗方法虽然能够改善CRS患者的临床症状，但对肾功能都具有一定的损害作用。例如，有研究发现心衰患者用ACEI类药物会增加肾功能损害的风险［11］。长期使用利尿剂不仅会导致电解质及酸碱平衡的紊乱，而且会产生利尿剂抵抗和肾功能恶化［12］。超滤治疗虽然能够迅速减轻心衰患者的液体潴留，但研究发现超滤治疗并不能改善患者的肾功能，降低全因病死率及再住院率［13］。

表4 两组治疗前后肾功能指标比较Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

表4 两组治疗前后肾功能指标比较Tab.4 Comparison of renal function indexes before and after treatment in two groups ±s

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，#P＜0.05

变量SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73m2）］3a期3b期4期5期IS（μg/mL）3a期3b期4期5期对照组（n=50）治疗前155（133 ～ 280）8.5（7.7 ～ 13.3）治疗后163（140 ～ 239）10.3（8.1 ～ 13.0）真武汤组（n=50）治疗前170（139 ～ 248）11.4（8.3 ～ 14.0）治疗后153（121 ～ 208）*＃9.3（6.3 ～ 13.0）*＃49.20±3.43 37.69±3.97 24.48±4.20 9.39±3.62 47.85±12.87 35.39±5.82 26.76±7.20 10.88（4.96 ～ 12.26）50.22±1.98 35.90（32.78 ～ 40.99）23.83±3.66 9.38±3.89 56.48±15.83 39.12（34.77 ～ 45.74）*＃30.55±10.95 12.99±6.89 1.73±0.38 1.68±0.44 2.01±0.60 2.37±0.89 1.95±0.33 1.75±0.54 2.48±0.57 2.66±1.09 2.43±0.85 1.95（1.64 ～ 2.32）2.14±1.03 2.08±0.96 2.12±0.31 1.54（1.32 ～ 2.04）*2.04±0.97 2.21±0.97

表5 两组治疗前后电解质及肝功能变化比较Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

表5 两组治疗前后电解质及肝功能变化比较Tab.5 Comparison of electrolytes and liver function between two groups ±s

变量K＋（mmol/L）Na＋（mmol/L）Cl－（mmol/L）ALT（IU/L）AST（IU/L）对照组（n=50）治疗前4.0±0.6 138.9±4.1 103.1±5.8 19.5（12.0 ～ 26.5）23.0（17.0 ～ 32.0）治疗后4.1±0.5 139.8±3.4 101.6±4.7 17.0（11.5 ～ 22.5）19.0（14.5 ～ 28.0）真武汤组（n=50）治疗前4.4±0.5 138.8±4.4 102.9±4.3 18.5（14.0 ～ 30.5）26.0（18.0 ～ 35.5）治疗后4.3±0.9 139.1±3.7 101.0±4.4 23.0（14.5 ～ 31.0）28.0（19.0 ～ 32.0）

表6 两组治疗前后心脏超声对比Tab.6 Comparison of echocardiography between two groups

中医学认为，CRS是心肾相交理论在临床中最为直接的证据，心肾不交是发病的核心，水火不济、心肾阳虚、心火独亢、精血不足是主要病理特点。真武汤是温阳行气活血利水经方，由熟附子、茯苓、白术、白芍、生姜组成。方中附子温肾壮阳，化气利水，为君药；茯苓甘温健脾利水，生姜辛温发散水气，此二味协君药以温阳散寒，化气行水，为臣药；白术苦甘而温，健脾燥湿；白芍养血和阴，柔肝止痛，利小便并监制附子之温燥，为佐药。诸药合用，共奏温肾健脾，化气利水之效。现代药理学证明附子具有增强心肌收缩力，提高心输出量的作用［14］；茯苓中的茯苓素其结构与醛固酮类似，可与醛固酮受体结合，产生利尿作用，同时茯苓还能够增加心肌的收缩能力［15］；生姜具有一定的强心作用，可小幅升高血压，而对心率则无明显影响；白术具有明显的利尿作用，对心血管系统具有一定的扩张血管作用［16］；白芍具有扩张血管的作用，可增加冠脉的血液供应，以及一定的抗血栓和抗血小板聚集的作用［17］。

本研究结果表明，与对照组相比，真武汤组治疗后Lee氏积分、中医证候积分水平均明显降低，中医总有效率明显高于对照组。说明真武汤可以改善CRS患者的临床症状和体征。另外，前后对照还发现，真武汤组治疗后NT⁃proBNP较治疗前明显下降，说明真武汤可以降低患者NT⁃proBNP的浓度，对CRS的心功能起到保护作用。肾小球滤过率是肾功能的直接体现，本研究发现治疗后真武汤组的eGFR水平明显升高，血肌酐、尿素氮水平显著降低，提示真武汤组能够改善CRS患者肾脏功能。IS是一种肠道食物蛋白来源的蛋白质结合类尿毒症毒素。食物中的色氨酸经肠道大肠杆菌分解代谢产生吲哚，后者经肠道吸收入血，在肝脏内经过羟化生成3-羟基吲哚，再经硫酸化作用最终生成IS。循环中90%以上和白蛋白非共价结合。其经肾脏肾小球近曲和远曲小管上皮细胞，通过有机阴离子转运系统摄取并排泄。由于其与白蛋白结合率很高，所以血液透析对IS的清除率非常低。研究发现IS不仅仅在慢性肾衰透析患者中水平升高，在慢性心衰患者血浆中也明显升高，其对心脏和肾脏具有毒性作用［18-19］。本研究发现真武汤组治疗后IS水平呈下降趋势，而对照组治疗后IS水平呈上升趋势，表明真武汤可以降低CRS患者体内的IS浓度，从而达到对心脏和肾脏的保护作用。两组患者治疗前后血常规、肝功能、电解质均无明显差别，且两组均无不良事件发生，表明真武汤组治疗具有安全性。

本研究也存在一定的局限性。首先，考虑到中药制剂的特殊性，本试验未使用盲法。其次，本实验采用的是单中心前瞻性研究，样本量较少，课题组下一步计划开展单中心随机双盲安慰剂对照临床研究来进一步验证试验结果的准确性。另外，本研究结果发现真武汤可以降低CRS患者体内IS浓度，但真武汤降低IS的方式是通过直接降低血浆中IS的浓度，还是通过改变肠道菌群使IS的前体吲哚生成减少仍未知，这也是本课题组下一步的研究方向。综上，本文通过前瞻性研究发现，在常规西药治疗基础上加用真武汤短期治疗，可显著改善CRS患者的心脏及肾脏功能。