替诺福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎临床疗效及影响因素分析

夏六均，赵维群，黄 浩

(四川省宜宾市第一人民医院感染科，四川 宜宾 644000)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界较为严峻的公共卫生问题，其可引起肝炎、肝硬化进而进展为肝癌导致死亡。据流行病学结果显示我国约有2000万的慢性乙型肝炎(CHB)患者，已严重威胁了我国人们的身心健康[1，2]。CHB的治疗原则为消除HBV或抑制病毒复制，其中核苷酸类似物和干扰素是其最为主要的两大抗病毒药物[3，4]。聚乙二醇干扰素α-2a及替诺福韦酯是指南推荐治疗CHB一线药物，但是关于二者联合应用国内研究较少。尽管目前有较规范的抗病毒治疗，但是仍有部分患者不能达到人们所预期治疗效果[5]。CHB的治疗疗效受多种因素影响，如遗传、患者自身免疫能力、病毒生物学特性、抗病毒药物等，各研究结果报道也不同[6]。本研究探讨替诺福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎72周临床疗效及影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料我院2014年1月至2015年10月收治的120例CHB患者，根据治疗方式的不同分为观察组和对照组各60例。其中观察组男40例，女20例，年龄24～65岁[(35.62±4.33)岁]。对照组男41例，女19例，年龄25～66岁[(34.89±4.21)岁]。两组一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。纳入标准:①符合2010年中华感染病学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》中CHB的诊断标准[7]，且均为HBeAg阳性；②无意识障碍均能清楚的交流。排除标准:①合并失代偿期肝硬化；②合并重叠感染，如HIV感染；③合并药物性肝病、酒精性肝病或其他类型肝病；④对本研究治疗药物过敏；⑤合并自身免疫性疾病；⑥合并精神神经疾病；⑦合并高血压糖尿病及眼底疾病。

1.2治疗方法对照组单用180 μg聚乙二醇干扰素α-2a(上海罗氏制药有限公司，国药准字:J20120075，180 μg/0.5 ml/支/盒)治疗，皮下注射，1次/周，共治疗72周。观察组在对照组基础上联合300 mg替诺福韦酯(葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字:H20153090，300 mg×30片)治疗，1次/天，治疗72周。

1.3观察指标所有患者在治疗24、48、72周清晨抽取静脉血5 ml放入冷藏室待测。血清HBV DNA定量采用荧光定量PCR法进行检测，HBeAg定量采用微粒子化学发光免疫分析法进行检测，谷丙转氨酶(ALT)水平采用日本OLYM PUS AU2700全自动生化仪进行检测，血清乙型肝炎病毒标志物采用免疫化学发光法进行检测，试剂盒均由厦门海菲生物技术有限公司生产，所有操作均按照试剂盒上说明书规范进行。

1.4疗效评估HBeAg血清学转换:出现抗-HBe，HBeAg消失。HBsAg血清学转换:出现抗-HBs，HBsAg消失。HBV DNA转阴:HBV DNA 定量低于3Lg拷贝/ml检测下限。ALT 复常:ALT值低于正常参考值上限。复发:治疗后 HBe Ag 消失，但是随访时又出现HBeAg。持续应答:治疗后HBeAg消失，随访时HBeAg持续阴性定义。

1.5统计学方法采用SPSS 18.0统计软件包处理数据。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析及t检验，计数资料比较采用χ2检验，相关性分析采用logistic回归分析。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组入院时临床资料比较两组入院时ALT及HBV DNA、HBeAg定量水平比较差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组入院时临床资料比较

2.2两组疗效比较观察组ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率均高于对照组(P< 0.05)，见表2。

表2 两组疗效比较 [n(%)]

2.3两组不同时间HBeAg定量水平、HBsAg消失率和血清学转换率比较两组治疗48、72周HBeAg定量水平均低于24周时，HBsAg消失率和血清学转换率均高于24周时(P< 0.05)；治疗72周时HBeAg定量水平均低于48周时，HBsAg消失率和血清学转换率均高于48周时(P< 0.05)；且同期观察组HBeAg定量水平均低于对照组，HBsAg消失率和血清学转换率均高于对照组(P< 0.05)，见表3。

表3 两组不同时间HBeAg定量水平、HBsAg消失率和血清学转换率比较

a与24周比较，P< 0.05；b与48周比较，P< 0.05；c与对照组比较，P< 0.05

2.4CHB疗效影响因素分析抗-HBc、基因型是CHB疗效的影响因素(P< 0.05)，见表5。

表5 CHB疗效影响因素分析

2.5不良反应比较对照组出现2例关节肌肉酸痛，1例头痛，2例发热，2例中性粒细胞下降，不良反应总发生率为11.67%。观察组出现3例关节肌肉酸痛，2例头痛，1例发热，3例中性粒细胞下降，不良反应总发生率为15.00%。两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.288，P= 0.591)。

3 讨论

流行病学结果显示我国约有9300万的慢性HBV感染者，2000万的CHB患者[8]。HBV病毒持续复制可进展为肝硬化甚者发生肝癌，也是HBV感染致死的重要原因之一[9]。CHB患者的治疗终点是达到HBV病毒消除或长期病毒学抑制，而核苷酸类抗病毒药物和干扰素又是其主要的治疗方案[10]。CHB的众多诊治指南中提出干扰素可作为一线治疗药物，而聚乙二醇干扰素α-2a是一种新型的干扰素，具有半衰期长、作用持续时间长、用药次数少等优点[11，12]。其HBeAg血清学转换率要高于口服核苷酸类似物及普通干扰素，有较好的治疗后续效应[13]。且在有限疗程中具有病毒耐药变异少、复发率低等优点，其对于CHB的可靠性及安全性已在多个国际多中心研究中得到证实[14，15]。替诺福韦酯是临床上的一类核苷酸类似物抗病毒药物，其对于乙肝及艾滋病的两大顽疾治疗疗效已得到公认[16]。替诺福韦的作用机制是通过抑制逆转录酶的活性，插入DNA序列而终止病毒的复制[17]。因为这一原理，替诺福韦最早用于属于逆转录病毒的HIV感染的治疗，后来发现其也可以抑制具有逆转录酶活性的HBV的DNA聚合酶，干扰HBV的复制，而逐渐用于乙肝的治疗。而由于在治疗HBV耐药性低，各大指南均推荐替诺福韦用于治疗CHB一线用药[18]。

在本研究中，观察组ALT复常率、HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率均高于对照组，提示替诺福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗CHB患者临床疗效优于单用聚乙二醇干扰素α-2a治疗，可能和二者联合治疗可起到协同作用相关，且不会增加不良反应发生率。但是也有学者认为[19]，单用干扰素或者联用干扰素不良反应多于单用核苷类似物，在本研究中，二者不良反应相近，可能和所选研究对象平均年龄较小及个人身体素质不同等相关。尽管目前临床上治疗方案较为完善，但是仍有部分患者不能达到理想治疗效果，CHB治疗需要长期抗病毒治疗，故探讨其治疗应答影响因素对于提高疗效有重要意义[20]。在本研究中，抗-HBc、基因型是影响CHB患者治疗疗效的独立危险因素。在CHB治疗过程中，HBeAg血清学转换是病情趋于稳定、静息的表现，当发生HBeAg血清学转换后可激活患者免疫系统，抑制病毒复制[21]。HBeAg转阴后可出现抗-HBe或不出现，而抗-HBe阳性和阴性患者免疫功能是否存在差异临床尚未证实[22]。抗-HBe属于机体体液免疫反应，主要由B淋巴细胞产生，但是HBeAg主要是依赖T淋巴细胞，T淋巴细胞的协作可促进抗-HBe产生，故可认为抗-HBe阳性和阴性患者存在一定免疫方面差异，从而可对CHB治疗效果造成影响[23]。近些年来越来越多学者研究CHB抗病毒治疗应答方面对治疗疗效影响[24]。而基因型是CHB患者干扰素疗效影响因素，临床报道存在差异，有学者认为基因型不会影响治疗疗效。我国CHB患者基因型主要为B型和C型，对于CHB治疗疗效以B型最佳，故检测CHB基因型对于临床治疗有指导意义。在本研究中基因型是其治疗影响因素，这也和既往范荣山等[25]研究结果相符。

综上所述，替诺福韦酯联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗CHB患者临床疗效显著，可提高HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清转换率。抗-HBc为阴性、基因型为C型是影响CHB患者治疗疗效的影响因素，应注重并采取优化治疗方案。