多发性骨髓瘤治疗进展及其对预后的影响

万云艳

摘要 目前，对多发性骨髓瘤的治疗依旧是临床上比较棘手的问题。本文针对多发性骨髓瘤的治疗进展及其对预后的影响进行了详细的介绍。

关键词 多发性骨髓瘤；治疗进展；预后

多发性骨髓瘤的主要特征就是患者的血清或者尿液中出现了过量的单克隆免疫球蛋白或者单克隆免疫球蛋白的片段，导致患者的相关器官或者组织发生严重的损伤。异常增生的骨髓瘤细胞会对患者的骨质进行破坏，从而使患者出现骨痛的情况，严重的甚至会导致患者骨折。多发性骨髓瘤的患者大多是中老年人，相关报道显示，近年来，我国多发性骨髓瘤的发病率出现了逐年上升的趋势，其发病年龄也较之前有所提前。

诱导治疗

目前，长春新碱+阿霉素+地塞米松治疗方案在国外已经基本不用了，但是由于这种治疗方案的价格相对来说比较低廉，并且能够在很短的时间内收到效果，尤其是在治疗肾功能损伤的患者时，此种方法在我们国家一些地区依然被使用着。来那度胺虽然是在中国上市的，但是此种药的价格比较昂贵。而国外常用的马法兰在中国市场上是比较稀有的。所以说，由国外推广的马法兰及来那度胺的治疗方案在中国是很难实现的[1]。

维持治疗

沙利度胺维持治疗：目前，有相关研究对MPT治疗后沙利度胺维持治疗和马法兰+强的松治疗后无维持治疗的结果进行了研究。各项结果均显示，无事件生存延长，但是其中有一项荷兰一比利时的研究表明了沙利度胺维持治疗与单纯的MP方案均能够延长患者的生存时间。沙利度胺维持治疗能够提高患者的无进展生存期（PFS），但是并不能延长Os。而且一般患者忍受不了沙利度胺维持治疗，中位维持时间只有7个月。总之，由于患者对此种治疗方法的忍受性差，所以不推荐为老年患者所使用。

硼替佐米维持治疗：在西班牙的一项研究中，对硼替佐米+马法兰+强的松与硼替佐米+沙利度胺+强的松两种诱导方法进行了对比，然后再使用硼替佐米+沙利度胺或者硼替佐米+强的松的方案维持治疗3年。结果发现，维持治疗将患者的完全缓解率从35%改善到43%。在硼替佐米+沙利度胺方案中患者的进展生存时间达到39个月，而硼替佐米+强的松的进展生存时间32个月。并且患者对以上两种治疗方案的忍耐性都比较好，并没有出现比较严重的血液学毒性[2]。

雷那度胺维持治疗：相关研究对非移植老年患者以雷那度胺作为维持治疗的疗效进行了研究。在马法兰+强的松+雷那度胺诱导治疗，患者接受雷那度胺维持治疗后，其生存进展明显延长了，并且患者对雷那度胺维持治疗的忍耐性比较好。3-4级血小板明显减少，中性粒细胞减少，3年以内第2次原发肿瘤的发生率7%，当然这种质量方案仅限于急性白血病以及骨髓增生异常综合征的患者[3]。但是对65-75岁之间的患者的治疗效果以及安全性进行评估后发现，雷那度胺维持治疗在这些患者中的收益更大一些。所以，雷那度胺维持治疗的方案可以作为治疗65-75岁患者的治疗标准。虽然说这种治疗方案的二次肿瘤发生率比较低，但是还是需要对患者进行严密的监测。

干细胞移植在多发性骨髓瘤中的应用

自体干细胞移植：目前，自体骨髓移植支持下的大剂量化疗作为对年轻患者的前线治疗已经在世界范围内发展起来了，此种治疗方法是对<65岁新诊断的多发性骨髓瘤患者进行治疗的标准疗法。已经有相关数据证明了序贯自体移植能够提高患者的完全缓解率，并且患者的中位无病生存期也得到了延长。

异体基因干细胞移植：在过去很多研究中都表明了高抑制相关的死亡率严重限制了异体基因干細胞移植在治疗多发性骨髓瘤患者中的应用。近几年，随着医疗技术的进步，异体基因造血干细胞（allo-PBSCT）的广泛开展加上对预处理方案的相关调整，有效降低了高移植相关的死亡率，进而改善了患者的Os和无病生存时间。使异体基因造血干细胞实现了对多发性骨髓瘤患者的有效治疗。尤其是自体造血干细胞移植后进行非清髓性异体基因造血干细胞（allo-PBSCT）移植，在移植后又联合应用了淋巴细胞输入（DLI），这样既减少了患者身体内的肿瘤负荷，又增强了移植物抗骨髓瘤（GVM）的作用，此种治疗方法有着良好的发展前景[4]。

新型药物治疗

沙利度胺：沙利度胺是一种免疫调节剂，目前已经被广泛地应用在了治疗多发性骨髓瘤患者的临床上。①作用机制：目前，有研究人员认为沙利度胺不但能够直接作用于骨髓瘤细胞上，而且其还能够对骨髓微环境进行改善，有效地促进了骨髓瘤细胞的凋亡，并且还抑制了骨髓瘤血管的生成；②用法：起始量100mg/d，每2周都要加量200mg，很多患者在剂量>600mg时就已经不能忍耐。此种药物对治疗肾功能损坏的患者是比较安全的；③主要不良反应：嗜睡、便秘、心跳加速、周围神经病变。

来那度胺：来那度胺是沙利度胺的衍生物，但是此种药物的活性更强，能够有效降低患者在治疗中发生的不良反应。①作用机制：具有较强的免疫调节作用，此种药物能够刺激患者血液中的T细胞活化，将自然杀伤细胞激活，从而对患者体内的肿瘤坏死因子进行抑制。具有抗骨髓瘤作用，此种药物能够通过细胞因子产生的骨髓基质细胞的支持作用，对细胞凋亡的蛋白酶进行激活，从而促进患者体内中瘤细胞的凋亡[3]。②用法：25mg/d，28d为1个疗程，在用此种药物治疗时，可以联用DXM或者其他的化疗药物。相关研究显示，>60%的来那度胺会经过尿液排出体外，但是此种药物会增加不良反应。对于需要进行透析的患者在用此种药物治疗时，需要适度增加药物的剂量[6]。③主要不良反应：此种药物的不良反应比较少，但是其可以对骨髓瘤细胞进行抑制，如果患者体内的中性粒细胞明显减少时，则可以减少来那度胺的剂量，但是此种药物造成患者发生静脉血栓的风险比较高，尤其是已经经过沙利度胺治疗的患者，其发生深静脉血栓的危险率更高。

硼替佐米：①作用机制：此种药物能够选择性地与蛋白酶体活性点的苏氨酸进行结合，阻止骨髓瘤细胞的生长。②用法：每天1.3mg/m₂，每周2次，2次给药间隔至少72h，连续注射14d后停药10d，每21d为1个疗程。可以根据患者的病情适当联用其他的化疗药物。此种药物可以对有肾脏损害或者需要透析的患者使用。

对预后的影响

近年来，国际上已经有很多个研究结果证实了细胞或者分子遗传学的改变与多发性骨髓瘤的预后有着密切的关系。常见的与预后相关的遗传学异常主要有Iq21扩增、I3q14缺失、IgH重排以及I7p13（p53）缺失等。以往的研究中认为Iq21扩增、I3q14缺失、I7p缺失的患者无进展生存（PFS）以及OS时间明显的缩短。这是因为Iq21扩增或者I3q缺失的患者大多数也合并包含T（4；14）或者I7p缺失，所以有相关的研究人员认为其对预后的不良影响主要是与同时合并后者相关。根据IMWG近期的分析结果显示：13q缺失但是没有合并T（4；14）或者I7p缺失的患者，其生存率与没有I3q缺失的患者相比较，前者的生存时间明显低于后者，但是同时其影响价值也有所降低。在同一研究中讲到了利用硼替佐米的新药治疗可以对I3q缺失和T（4；14）缺失的患者的预后效果进行改善。而由于13q14缺失、IgH重排以及I7p13（p53）缺失等都是影响生存时间的不良预后因素。尤其T（4；14）是无进展生存（PFS）的不良预后因素。但是其沒有影响到OS的主要原因可能是患者在诱导治疗中还接受了含有硼替佐米的其他解救治疗。

综上所述，近几年各种新药物的出现，丰富了治疗多发性骨髓瘤患者的治疗手段。目前，在临床上正在研究的策略有两种：一种是将联合用药、高剂量用药治疗以及ASCT结合起来消灭患者体内的骨髓肿瘤；另一种是利用新药对多发性骨髓瘤患者进行持续治疗，此种方法可以对患者体内的肿瘤细胞进行控制，使患者的无病生存期得到有效延长。

参考文献

[1]孟庆齐，王建宁，宋敏，等.多发性骨髓瘤治疗后血清游离轻链比值正常化对预后的影响[J]中国实验血液学杂志，2014，22（6）：1640-1643.

[2]沈君，王开泰.多发性骨髓瘤治疗进展及其对预后的影响[J].中国实用内科杂志，2015，35（11）：166-169.

[3]丁路周芙玲，左学兰，等.17号染色体缺失与乳酸脱氢酶相关性研究及其对多发性骨髓瘤预后的影响[J].现代肿瘤医学，2017，25（1）：115-119.

[4]吴垠，黄仲夏.多发性骨髓瘤伴浆细胞瘤的诊治进展[J].临床药物治疗杂志，2014，12（2）：29-34.

[5]陈益飞，陆益龙.57例多发性骨髓瘤患者生存及预后因素分析[J].中国实验血液学杂志，2017，25（5）：1436-1443.

[6]陆敏秋，褚彬.白砚霞等多发性骨髓瘤预后的影响因素研究[J].中国全科医学.2016，19（6）：65 8-665.