甲氨蝶呤联合雷公藤多甙片治疗类风湿性关节炎的疗效观察

范俊

类风湿性关节炎（RA）是抗原体介导的自身免疫性疾病，在临床中较常见，病理表现为新生血管形成、滑膜增生、炎症细泡浸润、血管翳形成等，对骨组织和软骨组织造成破坏，引起关节畸形，累及内脏。该病3年致残率可达75%，35%的患者10年内可丧失工作能力［1-2］。目前治疗措施包括外科手术治疗、药物治疗、物理锻炼等。糖皮质激素和非甾体抗炎药，能快速抗炎，缓解症状，但无法阻止病情发展；抗风湿药能阻止骨破坏和软骨损伤，从而阻止病情进展［3］。作者在常规激素药物基础上联合甲氨蝶呤、雷公藤多苷治疗RA，效果满意，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016年1月至2017年4月本院类风湿性关节炎患者90例，RA诊断参考2009年ACR/EULAR标准［4］：肿痛关节≥1个，经MRI或超声检查诊断有滑膜炎证据；排除其余病变所致关节炎，并有典型常规放射学RA骨破坏改变。纳入标准［4］：符合ACR诊断标准：签署知情同意书；无心肝肾脑等重要脏器严重疾病；无药物过敏史。本项目经本院伦理委员会批准。随机分为2组。观察组：男21例，女24例；年龄29～70岁，平均年龄（53.32±10.21）岁。病程2～12年，平均病程（7.45±1.34）d。对照组：男22例，女23例；年龄28～69岁，平均（52.89±9.92）岁。病程3～14年，平均病程（7.49±1.31）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本项目经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组给予常规治疗：口服甲氨蝶呤（上海信谊药厂有限公司），10mg/次，1次/周，柳氮磺吡啶（上海信谊嘉华药业有限公司），1.0g/次，2次/d。观察组：甲氨蝶呤10mg/次，1次/周；雷公藤多苷（上海复旦复华药业有限公司）30～60mg/d，1次/d。4周1个疗程，治疗4个疗程。

1.3 观察指标 比较两组治疗前后关节压痛个数、关节肿胀个数、晨僵时间、实验室指标C反应蛋白（CRP）水平、红细胞沉降率（ESR）水平、RA患者病情评价（DAS28）指数及视觉模拟评分（VAS）分值；对比两组治疗总有效率及不良反应发生率。DAS28计算公 式［5］：0.014×GH+0.7×LnESR（mm/h）+0.28× 肿胀关节个数（开平方）+0.56×触痛关节个数（开平方）；DAS28≤ 2.6为缓解；2.6＜DAS28＜3.2为低活动度，3.2≤DAS28＜5.1为中等活动度；DAS28≥5.1为高活动度。疗效评估［6］：显效：所有症状消失或主症消失，关节功能基本恢复，主要实验室指标基本正常，能参与工作；有效：主症消失，主要关节功能明显进步恢复，可自理生活，工作能力有所恢复，实验室指标有改善；无效：症状无明显改善，关节功能及实验室指标与治疗前比较无明显变化。总有效率=（显效+有效）×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0 统计软件，计量资料以（x±s）表示，用t检验，计数资料以%表示，用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者关节压痛个数、关节肿胀个数、晨僵时间比较 见表1。

表1 治疗前后关节压痛个数、关节肿胀个数及晨僵时间比较（x±s）

2.2 治疗前后两组实验室指标及VAS评分比较 见表2。

表2 两组实验室指标及VAS评分对比（x±s）

2.3 两组治疗总有效率比较 见表3。

表3 两组治疗总有效率比较［n（%）］

2.4 两组不良反应情况 观察组白细胞减少1例，1例肝功能损伤，胃肠道反应2例，不良反应发生率8.89%；对照组白细胞减少1例，肝功能损伤1例，胃肠道反应1例，不良反应发生率6.67%，两组比较差异无统计学意义（χ2=0.27；P=0.6031）。

3 讨论

RA的发病机制尚未清楚，从病理改变看是一种累及关节滑膜为主，其次累及浆膜、肺、心、眼等结缔组织的广泛炎症疾病，急性期出现大量炎症细胞增殖和浸润，形成血管翳，入侵并破坏附近骨与软骨组织，出现不同程度僵硬和畸形，伴有骨骼肌萎缩和骨萎缩，致残率极高。目前联合治疗基本原则为［7-8］：避免使用有相似毒副反应的药物；尽量避免使用同一类化疗药物；选取有不同作用机制的药物提高控炎效果；根据药物药理作用减少剂量从而缓解不良反应，并以有效药物剂量维持长期治疗。本资料观察组应用甲氨蝶呤和雷公藤多苷片取得良好疗效。

雷公藤多苷是卫矛科植物，在中医中被认为具有清热解毒、消肿止痛、祛风除湿之效，治疗RA有效率达87%左右［9］。近年来研究者们通过细胞分子学等研究雷公藤多苷治疗RA的机制，取得一定进展。陈芍［10］等研究者发现雷公藤多苷甲素有抗炎性反应、免疫抑制、血管增生抑制、诱导细胞凋亡、调控基因及保护软骨的作用。朱琳［11］等研究认为雷公藤多苷甲素对T细胞起作用从而发挥免疫抑制作用和抗炎作用。本资料中观察组加用雷公藤多苷，治疗后CRP水平及VAS评分降低且低于对照组（P＜0.05）。考虑与以下原因有关：（1）雷公藤多苷甲素对抗原刺激及分裂原的T细胞分裂和繁殖有抑制作用，从而抑制CRP等炎症因子，改善关节肿胀等症状，有效抑制炎症因子［12-13］。（2）雷公藤多苷抑制环氧化酶-2转录，从而较少前列腺素E2释放，发挥镇痛作用，同时拮抗炎症介质释放，改善炎症反应程度，缓解炎性疼痛［14］。然而雷公藤多苷有诸多不良反应，对女性月经、卵巢功能等有影响，限制了在女性患者中的使用，因此需要考虑患者是否有生育需求［15］。

甲氨蝶呤在RA中的治疗效果在80年代末得到普遍认可。甲氨蝶呤治疗RA的机制有：与双氢叶酸还原酶结合从而有效抑制叶酸还原呈二氢叶酸，作用于四氢叶酸，抑制嘧啶核苷酸与嘌呤合成，抑制炎性细胞增殖和浸润，有效缓解炎症［16］。故两组治疗后关节压痛个数、肿痛个数均有减少，晨僵时间缩短（P＜0.05）。但该药可引起白细胞、血红蛋白、血小板等减少，损伤肾功能，此外可出现胃肠道反应、头发、口腔溃疡甚至骨髓抑制等不良反应，且单用该药起效慢，效果受限［17］。因此常用于联合植物类药物或免疫制剂，提高疗效。本资料中两组均出现白细胞减少、肝功能损伤、胃肠道反应。

ESR、DAS28是评价RA活动性及病情严重程度的常用指标，王蓓等［18］研究认为，联合雷公藤多苷片和甲氨蝶呤治疗RA后，DAS28、ESR明显降低，且低于常规用药组，治疗总有效率显著提高（P＜0.05）。本资料发现联合应用甲氨蝶呤、雷公藤多苷的观察组治疗后ESR、DAS28均低于对照组（P＜0.05）。与上述研究结果一致。提示联合用药治疗后RA短期效果更显著，RA活动度受到显著抑制，病情程度缓解程度更明显。观察组较对照组疗效好，症状缓解更快，考虑可能与以下因素有关［19-20］：（1）甲氨蝶呤为西药，雷公藤多苷片为中药，其治疗RA机制不同，因此联合用药增加治疗RA的途径，从更多途径控制病情。（2）甲氨蝶呤与雷公藤多苷具有协同效应，使联合疗效高于单独用药。（3）雷公藤多苷有清热解毒作用，可去除联合用药中部分有毒成分，不增加不良反应，避免过度不良反应限制疗效。