灵杞黄斑颗粒治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的疗效观察

陆秉文，吴星伟

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion,RVO）是眼科临床上发病率较高的视网膜血管疾病，好发于50岁以上人群，常单眼发病，起病急，病程长，可致视力严重下降[1]。RVO属于中医眼科“暴盲”或“视瞻昏渺”范畴，一般认为与情志内伤、肝肾阴亏等因素有关，多种原因导致眼底脉道瘀阻、损伤而致血溢脉外[2]。RVO常导致视网膜局部无灌注，继发黄斑囊样水肿、视网膜新生血管形成、玻璃体出血及新生血管性青光眼等严重并发症[3]。其中，黄斑水肿（macular edema,ME）是导致患者视力下降的主要原因。目前RVO继发ME的治疗主要包括药物、激光、眼内注射及手术治疗[4]。近年来国内外西医主流治疗是应用抗血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）药物眼球内注射，但治疗费用昂贵，需重复多次的长期治疗[5]。鉴于RVO的病情多变，并发症复杂，至今尚未形成最优治疗方案，本研究借助于现代诊治疗技术，应用院内制剂灵杞黄斑颗粒以及联合抗VEGF药物对于RVO继发ME的临床疗效进行了观察，现将结果报告如下。

1　对象与方法

1.1　研究对象

研究对象为2014年9月—2016年9月在吴星伟主任医师眼科特需专家门诊收治的RVO继发ME患者90例 （90只眼），年龄50~80岁，（61.59±7.46）岁。所有病例随机分为3组，灵杞黄斑颗粒治疗组（中药治疗组）30例（30只眼），男 12例（12只眼），女18例 （18只眼）；年龄50~80岁，（61.80±7.86）岁；病程 0.5~3 个月，（1.72±0.65）个月；视网膜中央静脉阻塞（CRVO）者19只眼，视网膜分支静脉阻塞（BRVO）11只眼。雷珠单抗治疗组（西医治疗组），30 例（30 只眼），男 14 例（14 只眼），女 16 例（16 只眼）；年龄 50~78 岁，（61.17±7.47）岁；病程0.5~2.5个月，（1.68±0.69）个月；CRVO 者 17只眼，BRVO13只眼。灵杞黄斑颗粒联合雷珠单抗治疗组（中西医治疗组）30例 （30只眼），男15例 （15只眼），女15例 （15只眼）；年龄50~79岁，（61.80±7.26）岁；病程 0.5~3 个月，（1.70±0.63）个月；CRVO者18只眼，BRVO12只眼。各组在性别、年龄组成、病程、阻塞部位等比较，差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。

RVO诊断标准参照人民卫生出版社2010年出版的《眼科学》[6]中RVO的诊断标准：（1）视力下降；（2）眼底检查：视网膜静脉扩张、迂曲，视网膜表层出血、水肿；（3）荧光素眼底血管造影（FFA）：视网膜静脉循环时间延长、毛细血管渗漏，无或有视网膜毛细血管无灌注区（capillary non-perfusion,NP）。

纳入标准（1）视力不同程度下降；（2）眼底中央或分支静脉扩张迂曲，视网膜出血和水肿；（3）FFA：视网膜静脉充盈时间延迟、管壁渗漏、毛细血管扩张迂曲，黄斑区明显水肿，无或有NP区。

排除标准（1）年龄≤50岁，或≥80岁；（2）在此次就诊前3个月内接受过玻璃体腔内药物注射、黄斑部格栅样光凝或玻璃体切割术；（3）青光眼以及患有可能影响视力的其他眼部疾病的患者；（4）屈光介质不清导致黄斑区不能清晰成像；（5）严重出血遮挡视网膜；（6）合并其他类型的黄斑疾病。

1.2　治疗方法

中药治疗组：给予灵杞黄斑颗粒（主要由下列原料制得：当归10份，川芎10份，菟丝子10份，灵芝10份，苍术10份，丹参10份，党参10份，海藻10份，肉苁蓉10份，枸杞子10份）（上海市医院制剂，批准文号：沪药制字Z05050795）口服治疗，日服1剂。

西医治疗组：给予0.5 mg雷珠单抗（Lucentis,Genentech Inc.）注射治疗1次。玻璃体腔内注射操作均在手术室内进行，按照眼科手术的要求进行消毒和无菌操作，术眼术前用质量分数0.5%左氧氟沙星滴眼液点眼冲洗结膜囊，消毒铺巾，用盐酸奥布卡因滴眼液点眼行表面麻醉，于颞下方角巩膜缘后3.5 mm处进针，术毕涂抗生素眼膏，包扎。

中西医治疗组：给予灵杞黄斑颗粒口服联合雷珠单抗玻璃体腔注射治疗。

各组均以1个月为1个疗程，连续治疗并观察6个疗程。有全身其他疾病者，如高血压、糖尿病及高血脂等，给予对症治疗。

1.3　观察指标

视力采用标准对数视力表进行检查；采用日本Nikon公司的免散瞳眼底相机进行眼底照相；采用德国海德堡血管造影仪HRA plus II记录视网膜循环时间、阻塞部位、出血面积、无灌注区面积；采用德国Zeiss公司的光学相干断层扫描仪对黄斑部进行检查，测量中央视网膜厚度（central retinal thickness,CRT）；采用美国LKC公司的UTAS-E2000型电生理仪检测闪光视网膜电图（flash electroretinogram,F-ERG）视锥细胞反应b波振幅。

所有病例由指定医师全程进行治疗前后的临床观察，观察时间为6个月。

1.4　疗效标准

参照《中医病症诊断与疗效标准》[7]拟定。显效：视力或矫正视力提高3行以上；眼底出血大部分吸收（1/2~2/3）或完全吸收（＞2/3）；黄斑水肿吸收≥1/2；ERG的b波振幅恢复≥70%；FFA示静脉充盈时间有明显改善，无并发症。有效：视力或矫正视力提高1~2行以上；眼底出血部分吸收（1/3~1/2）；黄斑水肿吸收＜1/2；ERG的b波振幅恢复≥30%，＜70%；FFA示静脉充盈时间有所改善。无效：视力无变化或减退；视网膜出血未吸收或增多；黄斑水肿无改善或加重；ERG的b波振幅恢复＜30%；FFA示静脉充盈时间无改善。

总有效率%=（显效+有效）/患者例数×100%。

1.5　统计学方法

应用SPSS 22.0对数据进行统计分析，计量资料以x¯±s表示，治疗前后组内比较采用配对t检验，各指标组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Kruskal-Wallis H检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　临床疗效

治疗6个疗程后，中药治疗组30只眼，显效5只眼（16.7%），有效 12只眼（40.0%），无效 13只眼（43.3%），总有效率56.7%；西医治疗组30只眼，显效 9只眼（30.0%），有效 9只眼（30.0%），无效 12只眼（40.0%），总有效率 60.0%；中西医治疗组30只眼，显效 15只眼（50.0%），有效 9只眼（30.0%），无效6只眼（20.0%），总有效率80.0%。Kruskal-Wallis H检验，H=7.514，P=0.023，中西医治疗组疗效好于其他两组（与中药治疗组比较，P=0.023，与西医治疗组比较，P=0.177），中药治疗组与西医治疗组的疗效接近（P=1.000）。

2.2　视力变化

中药治疗组视力提高＞3行10只眼，提高1～2行10只眼，视力无变化或下降10只眼。西医治疗组视力提高＞3行9只眼，提高1～2行12只眼，视力无变化或下降9只眼。中西医治疗组视力提高＞3行18只眼，提高1～2行8只眼，视力无变化或下降4只眼。Kruskal-Wallis H 检验，H=6.883，P=0.032，中西医治疗组好于其他两组（与中药治疗组比较，P=0.073，与西医治疗组比较，P=0.066），中药治疗组与西医治疗组的视力变化无明显差异（P=1.000）。

2.3　眼底出血吸收情况

中药治疗组眼底出血大部吸收者20只眼，部分吸收者8只眼，未吸收或出血增加者2只眼。西医治疗组出血大部吸收者9只眼，部分吸收者12只眼，未吸收或增加者9只眼。中西医治疗组出血大部吸收者22只眼，部分吸收者6只眼，未吸收或增加者2 只眼。Kruskal-Wallis H 检验，H=14.928，P=0.001，中西医治疗组及中药治疗组的眼底出血吸收情况均明显优于西医治疗组（P=0.001，P=0.006），中西医治疗组与中药治疗组的眼底出血吸收情况无明显差异（P=1.000）。

2.4　CRT变化

治疗后，各组CRT值均较治疗前明显减少（P＜0.01），中西医治疗组的CRT值低于中药治疗组及西医治疗组（P＜0.05），西医治疗组CRT值较中药治疗组低，但组间差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

2.5　ERG变化

治疗后，各组ERG的b波振幅均明显上升（P＜0.01），组间差异无统计学意义（P＞0.05）（表 2）。

3　讨论

RVO是常见的视网膜血管性疾病之一，是一种以视网膜静脉迂曲扩张及受累静脉引流区视网膜出血、水肿、渗出等为主要改变的可致盲眼底病[1]。根据阻塞部位不同，可分为视网膜分支静脉阻塞 （BRVO）和视网膜中央静脉阻塞 （CRVO）；根据缺血与否，可分为缺血型和非缺血型[1]。其病程缓慢冗长，病因复杂，并发症多，若不能及时有效的治疗可导致黄斑水肿和视网膜新生血管形成，使视功能严重受损，甚至失明。

目前RVO继发ME尚无特效的治疗方法。西医治疗主要是药物治疗、激光治疗、抗VEGF药物和曲安奈德（TA）经玻璃体腔内注射治疗[4]。光凝治疗可使视网膜缺血区和无灌注区产生疤痕，使得视网膜内血氧重新分布，抑制VEGF表达[8]。传统的黄斑格栅样光凝是治疗继发黄斑水肿的主要手段，但对视力改善效果不明显[9]，在发病初期也不需要使用。抗VEGF药物玻璃体腔注射在治疗RVO继发的黄斑水肿上已取得较好的临床疗效，但其价格昂贵，患者经济负担重，多数患者因此错失最佳治疗时机，反复注射可导致高眼压、白内障、玻璃体混浊、眼内炎等严重并发症[10]。一旦停止治疗，黄斑水肿又将反复，且没有促进出血吸收的靶点，只能治标而不能治本。TA是一种糖皮质激素，具有强力消炎、长效、抗新生血管形成以及抑制细胞增生等作用，TA玻璃体腔内给药治疗可有效治疗RVO继发的黄斑水肿，但无法改善血管的闭塞，并存在激素相关的副作用[11]。因此，至今尚未形成最优治疗方案。

目前中医认为RVO是因机体阴阳失调，脏腑功能紊乱，导致气滞血瘀，血脉瘀阻；眼底气血瘀滞，水湿凝聚，从而进一步出现黄斑部的水肿、渗出[12]，在治疗上主张整体与局部辨证相结合。依据《血证论》中“凡血证，总以去瘀为要”的治疗原则，临床上一般采用活血化瘀的方法；依据仲景理论 “血不利则为水”，又黄斑居中色黄属脾，脾主湿，黄斑水肿，当以健脾化湿利水[13]。因此，两法合用，立“活血利水”治疗原则，共奏活血利水、健脾化湿之功效。活血主要是扩张血管，改善组织缺氧状态及血液循环，增加局部血流量，降低毛细血管通透性，促进渗出物、机化物等病理产物的吸收和病变组织的修复。

表1　三组RVO继发黄斑水肿患者治疗前后CRT比较（¯±s，μm）

表1　三组RVO继发黄斑水肿患者治疗前后CRT比较（¯±s，μm）

注：组内比较采用配对t检验。组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验，与中药治疗组比较，aP＜0.05；与西医治疗组比较，bP＜0.05　RVO：视网膜静脉阻塞　CRT：中央视网膜厚度

组别　眼数(只)　治疗前　治疗6个月后　t值　P值中药治疗组　30　389.80±78.64　330.43±50.95　7.683　＜0.001西医治疗组　30　383.57±77.76　312.10±47.32　7.910　＜0.001中西医治疗组　30　385.50±72.71　292.30±21.09ab　8.570　＜0.001 F值　0.711　6.199 P值　0.853　0.003

表2　三组RVO继发黄斑水肿患者治疗前后F-ERG视锥细胞反应b波振幅比较（¯±s，μV）

表2　三组RVO继发黄斑水肿患者治疗前后F-ERG视锥细胞反应b波振幅比较（¯±s，μV）

注：组内比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析　RVO：视网膜静脉阻塞　F-ERG：闪光视网膜电图

组别　眼数(只)　治疗前　治疗6个月后　t值　P值中药治疗组　30　319.30±42.82　378.27±43.94　-15.613　＜0.001西医治疗组　30　318.07±53.17　369.27±53.14　-15.957　＜0.001中西医治疗组　30　317.80±54.44　386.23±44.58　-15.282　＜0.001 F值　0.855　0.962 P值　0.700　0.386

灵杞黄斑颗粒是吴星伟医师在继承、发扬陆南山及唐由之先生学术思想与临床实践经验的基础上拟定的复方中药制剂。本方具有滋补肝肾、健脾化湿、活血化瘀、利水消肿之功效。方中枸杞子可补肝肾明目，党参、灵芝、苍术健脾燥湿、丹参活血化瘀、川芎行气活血，当归补血活血，海藻软坚散结化痰。可通过改善视网膜黄斑组织细胞的生物循环与代谢而缓解病情，从而在RVO临床治疗实践中获得了较好的效果。

鉴于RVO的病情多变，并发症复杂，本研究借助于现代诊治疗技术，应用院内制剂灵杞黄斑颗粒以及联合抗VEGF药物对RVO进行了临床疗效观察。结果表明，灵杞黄斑颗粒治疗RVO具有明确的临床疗效，灵杞黄斑颗粒联合抗VEGF药物治疗可以更好的达到标本兼治、多靶点治疗的效果。该研究结果也提示，中医治疗RVO继发ME是一种安全有效的方法，治疗费用较低，如能适当联合抗VEGF药物治疗强化标本兼治，则效果更胜一筹，是为目前最有效的治疗方法。此外，在RVO病情恢复后仍可以应用中医药通过调整全身与眼部的循环状态而达到治未病的作用。