血塞通软胶囊联合阿托伐他汀应用于急性缺血性中风患者的疗效观察

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(四川大学华西医院门诊部,四川 成都 610041)

中风，又叫脑卒中，属于一种脑血液循环障碍疾病，我国中风的发病率逐渐升高，严重威胁患者生命安全。其中，急性缺血性中风最常见，其发生主要是基于脑血管出现了栓塞或动脉粥样硬化，导致脑组织血液供应障碍[1]。目前治疗中风的药物中他汀类药物的临床应用比较被认可，但其有可能导致患者出现一些不良反应，而且有部分患者应用他汀类药物的降脂效果并不理想。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)，一种最先被发现与神经系统细胞分化和凋亡相关的丝氨酸蛋白酶，其过度表达可加快动脉粥样硬化的进展过程，是血脂异常和动脉粥样硬化的治疗靶点[2]。近来有研究表明，一些降脂药包括他汀类可以上调PCSK9的水平，从而削弱了药物的疗效[3]。另外，仅依靠神经功能缺损症状难以准确评估患者的临床转归，探索生物学标记物指导治疗及预测卒中转归具有重要价值。本次对照研究旨在观察血塞通胶囊联合阿托伐他汀应用于急性缺血性中风患者的疗效以及对PCSK9水平的影响，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料以本院2014年4月～2015年10月期间治疗的80例中风患者为研究对象，分为观察组(血塞通胶囊联合阿托伐他汀联合治疗方案)和对照组，每组40例。其中男性22例，女性18例，患者年龄45～73岁，平均年龄60.67±6.79岁，对照组男性20例，女性20例，患者年龄46～75岁，平均年龄61.37±7.18岁。病例入选标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》2014的诊断标准诊断为急性缺血性脑卒中；中医诊断符合1995年国家中医药管理局脑病急症科研协作组发布的《中风病中医诊断疗效评定标准》[4](试行)的诊断标准，诊断为中风中经络②发病24 h内就诊，并接受溶栓治疗者；③年龄18～75岁；④无意识障碍，能积极配合治疗和观察者；⑤已签署知情同意书。排除标准①出血性脑梗死，或大面积脑梗死深昏迷者；②有血液病或有出血倾向者；③伴有严重的心、肝、肾等器官功能不全；④有药物禁忌症；⑤近期使用糖皮质激素或免疫抑制剂者；⑥孕妇或哺乳期妇女。观察组和对照组患者的性别、年龄、就诊时间、基础疾病、病情严重程度等一般资料无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2方法对照组给予早期溶栓、抗血小板聚集及其他对症支持治疗，20%甘露醇静脉滴注3～5天，胞二磷胆碱静脉滴注2周，维脑路通静脉滴注2周，采用阿托伐他汀(立普妥，辉瑞制药限公司)治疗，20 mg/次，每晚1次口服。观察组在对照组基础上给予血塞通软胶囊(每粒含三七总皂苷60 mg，昆明圣火制药集团股份有限公司提供)2粒口服，2次/天，两组均治疗8周。

1.3观察指标及疗效评定

1.3.1中医征候积分治疗前和治疗8周后进行门诊或电话随访，比较两组中医证候积分的改善情况。正常为0分，轻度为2分，中度4分，重度6分[6]。

1.3.2血脂情况观察两组患者治疗前后血脂情况，主要包括三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)

1.3.3神经功能损伤程度参照美国国立卫生研究院卒中量表神经功能缺损程度(national institutes of health stroke scale，NHISS)评分[5]对急性缺血性卒中患者进行评价，每项评分标准为0～2分，总分0～42分。

1.3.4测定血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平用缓冲液稀释anti-PC-SK9-B9抗体，4℃放置一夜。然后洗板，加入封闭液，反应1小时。用分析液处理样本，洗板，加入酶标板。室温孵育1.5小时后，弃液洗板后，加入分析液稀释HRP标记的抗体，室温下反应1小时。之后加入TMB底物溶液，在标准品呈现荼毒蓝色时加入终止液，蓝色转为黄色。立即检测各孔的光密度值，绘制标准曲线，计算出样本的PCSK9值。

1.3.5两组临床疗效评价[7]主要症状明显改善，疗效指数≥70%为显效，主要症状部分改善，疗效指数大于等于30%但小于70%为有效，疗效指数小于30%，主要症状无改善或加重则为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4统计学处理用统计软件SPSS18.0处理。血脂水平、中医征候积分、NIHSS、PCSK9水平均以平均数±标准差表示，治疗前后比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验。计数资料用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结　　果

2.1两组患者临床疗效比较治疗组总有效率为90%。对照组总有效率为70%。治疗组临床疗效总有效率明显优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者临床疗效的比较　(例，%)

与对照组比较，aP<0.05(t=5.000，P=0.025)

2.2两组患者治疗前后血脂水平比较两组基线TC、TG、LDL-C、HDL-C均无显著差异，治疗8周后，与治疗前比较两组血清TC、TG、LDL-C水平均显著降低(P<0.05)，HDL-C显著升高(P<0.05)，见表2。

2.3两组患者各项评分的比较两组治疗前中医征候积分、NIHSS以及PCSK9水平均无显著差异，治疗8周后的中医征候积分、NIHSS与治疗前比较，均有明显的改变(P<0.01)，两组比较，观察组变化明显优于对照组(P<0.05)。两组患者治疗后8周PCSK9水平与治疗前比较都有升高。观察组PCSK9水平的升高比对照组有所下降(P<0.05)，见表3。

表2　两组患者治疗前后血脂水平比较

与对照组比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05

表3　两组患者中医征候积分、NIHSS、PCSK9水平的比较

与对照组比较，aP<0.05；与治疗前比较，bP<0.05

2.4两组不良反应比较在试验过程中两组均未出现与药物有关的不良反应。

3　讨　　论

目前，我国中风年发病率达219/10万，并以每年8.7%的速度上升。急性缺血性中风是中风最常见的类型，约占全部中风的60%～80%。缺血性中风的主要危险因素有肥胖、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、血脂异常和动脉粥样硬化等。目前普遍认为缺血性脑卒中基本病理基础为动脉粥样硬化，而血脂代谢紊乱是诱发和促进动脉粥样硬化的关键危险因素[8-9]。PCSK9是kexin样前蛋白枯草转化酶家系的第9个成员，主要由肝脏分泌，通过结合低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)的表皮生长因子样结构域，使LDLR的释放与返回受到抑制，从而影响LDL-C的摄取，导致LDL-C水平增加[10]，被认为是治疗高脂血症及动脉粥样硬化的新靶点[11]。

中医理论认为中风发病因主要为气血亏损、血脉瘀滞、窍闭神匿，在治疗中宜采用醒脑开窍、活血化瘀之药物。血塞通软胶囊是由五加科植物人参三七的干燥根中提取而来，主要含有三七总皂甙(panax notoginseng saponins，PNS)及黄酮类等成分，性温，无毒，功效活血止血、化瘀通络。现代医药研究证明三七总皂甙具有扩张血管，改善脑循环，消除脑水肿等作用，同时其还具有抑制血小板聚集、降低血粘度、调整血脂水平、促进神经细胞功能恢复等作用，尤对缺血性中风引起的缺血性脑损伤具有积极地修复治疗作用[12]。本次研究对比分析了同时给予血塞通软胶囊和阿托伐他丁的患者和单独给予阿托伐他丁的患者之间的临床疗效及其对相关指标的影响。结果显示，治疗组临床疗效总有效率明显优于对照组。两组患者治疗8周后的中医征候积分、NIHSS与治疗前比较，均有明显的改变，两组比较，观察组变化明显优于对照组。两组患者治疗后8周PCSK9水平与治疗前比较都有升高。与其他研究所显示的他汀类药物可升高PCSK9的水平一致[13]。同时我们观察到在观察组PCSK9水平的升高比对照组有所下降。以上结果显示血塞通胶囊联合阿托伐他汀应用于急性缺血性中风患者疗效显著。他汀类药物在降低缺血性脑卒中患者血脂的同时也升高了PCSK9血清水平。分析认为，观察组患者采用血塞通软胶囊联合阿托伐他汀治疗后可有效控制血清中PCSK9水平，增加循环系统中LDL-C水平，有效调节胆固醇稳态，功能型PCSK9基因型可促进体内LDLR降解，增加循环中LDL-C提高心血管患病分析，而采用该方案治疗后可有效抑制PCSK水平，改善患者病情。总之，血塞通软胶囊联合应用后，PCSK9血清水平升高的幅度有所下降，提示血塞通软胶囊与一线调脂药物他汀的联合使用具有叠加效应。