廉价戒酒药双硫仑具有良好抗癌活性

罗勤

2017年12月13日，全球项级期刊《自然》杂志上发表了一项重磅研究报告：来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，长期持续服用双硫侖的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。他们还首次确定了双硫仑抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更令人震惊的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。

人们不禁要问：一种普通廉价的戒酒药，是怎么发现具有抗癌活性？

意外的发现

上个世纪70年代，一名肿瘤医生报告了一份“奇怪”的病例。一位38岁的乳腺癌患者从医生口中听到了一条噩耗：她的癌细胞已经扩散到骨头里了。对患者来说，癌细胞的扩散往往意味着致命的转折。之后，由于悲伤过度，她变成了重度酗酒者。医生也停止了一切癌症治疗，给她开的唯一一款药物，也只是用来控制其酗酒行为的戒酒药——双硫仑。然而，让医生倍感意外的是，这位患者在家该吃吃该喝喝，一直活了近10年，最后还是因为醉酒后意外地从窗口跌落而亡。在对她进行尸检后，人们发现一个令人意外的现象：患者骨骼中的肿瘤竟然消失了，只在骨髓中发现了少量癌细胞。

难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了？

双硫仑的抗癌研究

这个离奇的案例让研究人员开始思考，双硫仑这种在临床上已经使用了近百年的戒酒药，除了通过使饮酒者感到恶心以起到戒酒的效果外，是否可能成为有效的抗癌药物？科学工作者进行了大量的临床试验。

1993年，一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在5年随访期内癌症复发率降低54%，死亡率降低近30%。2015年，一项包含42名Ⅳ期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。同时，服用双硫仑的晚期肺癌患者中，有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活，而安慰剂组则没有一人活过两年。

2000～2013年，丹麦研究人员选择新诊断的24万例癌症患者，对他们的健康数据以及服药数据进行了系统的分析。结果发现，相比于在确诊患癌症后按医嘱接受正常治疗和生活管理的患者，那些确诊后不爱惜生命，仍旧大量酗酒并被迫接受双硫仑治疗的癌症患者，其存活时间反而延长了34%。

鉴于双硫仑的良好抗癌效果，斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的癌症生物学家托马斯.赫勒代教授表示，由于在临床上已经使用了近百年，双硫仑的安全性是毋庸置疑的。虽然大公司可能对没有专利保护的双硫仑不感兴趣，但是鉴于临床试验的良好效果，肿瘤医生的确可以考虑将双硫仑作为一种廉价的癌症治疗药物。

为什么一直到现在都很少有医生敢给患者开这种抗癌药？这种药没有专利保护，且这一药物的抗癌机制此前也尚不明确，大型药厂因此不愿做法定的三期临床实验。因此，一直到现在都很少有医生敢给患者开这种“不权威”的抗癌药。

双硫仑抑制癌症生长的机理

在正常情况下，人体细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的，一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误，或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累（俗称垃圾）最终会诱导细胞死亡。

对这些不正常的蛋白质，需要“垃圾收集车”将其收集起来予以处理。细胞里面的“垃圾收集车”有很多种，蛋白酶体p97复合体（p97-NPL4-UFD1）就是十分重要的一种。一旦发现细胞内“残次品”，p97复合体就会主动降解掉这些无用蛋白。对于肿瘤细胞来说，因为细胞代谢格外旺盛，所以也会产生比普通细胞更多的蛋白质“残次品”；如果p97复合体功能被抑制，“废弃物”得不到处理，就会导致大量“垃圾”堆积在肿瘤组织内，影响其正常生理活动，最终肿瘤细胞被垃圾“活活憋死”。

研究人员分析了双硫仑在体内抗癌的有效成分。双硫仑在体内主要代谢产物二硫代氨基甲酸酯（di-tiocarb），尤其在与铜补充剂共同使用时，会与铜结合形成一种DTC-铜络合物（CuET），CuET能抑制p97复合体功能，致使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终难以继续生存，直至最终凋亡。

那么有人可能会问，正常细胞内也需要p97的功能，使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢？

在小鼠试验中，科学家发现，虽然正常细胞的蛋白质也需要p97蛋白的参与，但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后，双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。表现为这种代谢产物主要富集在肿瘤组织。相比于外周正常组织以及血液，肿瘤组织中的浓度要高出10倍。

虽然科学家还没有解释其中的原因。但这一发现确定“百年老药”双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。目前，研究人员正在筹划进行三个临床试验，包括使用双硫仑联合二硫化铜药物组合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及胶质母细胞瘤的效果。

附

关于双硫仑你应该知道的知识

1948年哥本哈根的雅克布森等人发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显。

双硫仑又称戒酒硫、双硫醒，是一种戒酒药物，已在很多国家使用，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，如恶心、呕吐、面部潮红、心悸、呼吸困难等严重反应，使酗酒者惧怕饮酒，从而起到戒酒作用。

目前临床上使用的许多药物，其化学结构或作用机理与双硫仑相似，用药后饮酒或接触酒精制品产生上述反应，医学上称双硫仑样反应，又称戒酒硫样反应。

乙醇进入体内后，先在肝脏内经乙醇脱氢酶作用转化为乙醛，乙醛在肝细胞线粒体内经过乙醛脱氢酶的作用氧化为乙酸和乙酞辅酶A，乙酸进入构橼酸循环，最后转变为水和二氧化碳排出。某些头孢菌素化学结构的共同特点是在其母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）环的3位上有甲硫四氮唑取代基，其与辅酶A竞争乙醛脱氢酶的活性中心，使乙醛脱氢酶被抑制，乙醛不能正常代谢而在体内蓄积。乙醛是毒性物质，当体内乙醛浓度升高时，可与体内一些蛋白质、磷脂、核酸等呈共价键结合，破坏这些物质失活，从而引起机体的多种不适，表现出双硫仑样反应的症状。