叶酸与健康

罗颖

我们都知道怀孕前和怀孕期间要补充叶酸，目的是为了预防神经管缺陷。我们也知道口服叶酸和维生素B12可以治疗巨幼红细胞性贫血。除此之外，你还知道叶酸的其他功效吗？

叶酸概述

叶酸是B族维生素的一种，也叫维生素B9。叶酸广泛存在于动植物性食品中。植物和微生物能合成叶酸，人和其他高等哺乳动物缺乏完整的叶酸合成系统，只能通过食物摄取叶酸。叶酸在人体内以四氢叶酸的活性形式起作用，以N5-甲基四氢叶酸的形式存在于血液中。

含叶酸的食物很多，如绿叶青菜、水果、动物肝脏、豆类、坚果及谷物类等。但由于天然叶酸极不稳定，易受阳光、加热的影响而发生氧化，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。食物中天然叶酸是含有多个谷氨酸单位的链狀大分子，这些谷氨酸单位需要在小肠被酶分解以利于身体的吸收，因此叶酸生物利用度较低。而合成的叶酸分子链只有一个谷氨酸单位，可以直接被吸收而不需要酶的分解，性质稳定，人体利用度高。

叶酸的作用

叶酸的主要生物学作用是提供一碳单位和甲基。叶酸与核酸、氨基酸、蛋白质和磷脂的代谢关系密切，对体内DNA和RNA的合成、细胞增殖和组织生长具有重要意义。

1.促进胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤的生物合成，进一步合成DNA和RNA，在细胞分裂和繁殖中发挥作用。

2.参与血红蛋白及甲基化合物，如肾上腺素、胆碱、肌酸等的合成。叶酸代谢过程中合成的S腺苷蛋氨酸（SAM）带有不稳定的甲基，可以为生物体内近100种甲基反应提供甲基，包括DNA、RNA和蛋白质的甲基化。

3.促进氨基酸之间的互相转化。如丝氨酸与甘氨酸、苯丙氨醛与络氨酸、组氨酸与谷氨酸、半胱氨酸与甲硫氨酸的互相转化。

4.经过代谢能够转化为各种形式的叶酸盐，发挥多种生物学作用，同时提供大量游离碳离子，促进神经系统的正常发育。

1.叶酸与贫血：叶酸和维生素B12是红细胞生成的重要原料，缺乏会导致巨幼红细胞性贫血。营养不良、肠道吸收不良和胎儿叶酸需求增多会导致母体叶酸缺乏。维生素B12主要存在于动物蛋白中，萎缩性胃炎、质子泵抑制剂和吸收不良的患者常缺乏维生素B12。

2.叶酸与开放险神经管缺陷（NTD）：1976年，研究者们观察到母亲叶酸摄入量和胎儿开放性神经管缺陷有密切关系。随后的几个大规模随机对照试验和临床观察研究都显示叶酸能预防神经管缺陷。我国的开放性神经管缺陷在推行小剂量补充叶酸后，已经从1996年的出生缺陷的第一位下降到了2013年的第八位。建议在怀孕前3月到怀孕后的前三月，每日补充叶酸0.4毫克，并摄入富含叶酸的食物或强化食品，可以降低50%～70%的神经管缺陷风险。对于已经生育过一次神经管缺陷的孕妇，叶酸补充剂量需要增加到0.8毫克/日。

3.叶酸与总唇裂：非综合征性唇腭裂指不伴发其他系统器官畸形，不包含在综合征之内的唇裂、唇腭裂或单纯腭裂。大量实验研究及流行病学调查证实，非综合征性唇腭裂的发生与环境、遗传及相互作用有关，是一种多基因疾病。科研人员运用全基因扫描和候选基因筛选的方法，已经寻找出多个与其有关的候选基因和突变位点，5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因是研究较多的一个。人群干预实验发现，怀孕妇女补充足够的叶酸可以降低新生儿唇腭裂的危险性。

4.叶酸与先心病：对加拿大魁北克省在19902005年出生的先天性心脏缺陷儿的统计分析，发现增加叶酸摄入量对先天性心脏缺陷有预防作用。荷兰的数据也得出类似的结果。我国研究也支持叶酸对于先天性心脏病的发生有积极的预防作用。

过量叶酸也有负面的影响。动物实验中发现，给予正常剂量10倍以上的叶酸时，在胚胎发育的14.5天，可以观察到心脏室间隔缺损、左右心室壁变薄的现象。

5.叶酸与高同型半胱氨酸血症：同型半胱氨酸（HCY）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的中间产物。正常情况下，同型半胱氨酸在体内能被分解代谢，浓度维持在较低水平。叶酸、维生素B6、维生素B12代谢异常会导致高同型半胱氨酸血症。

①高同型半胱氨酸血症对妊娠的影响：高同型半胱氨酸血症与妊娠高血压、胎儿发育迟缓、胎盘早剥、复发性自然流产等有密切关联。妊娠高血压发病机制中心环节是血管内皮损伤。妊娠中期HCY水平可以作为评估早期妊娠高血压的指标。

高同型半胱氨酸血症增加血栓形成，影响子宫胎盘血流，使胎儿从母体摄入营养和氧气受限，可造成胎儿宫内发育迟缓，严重者胎死宫内。还可导致绒毛血管病变，胚胎死亡，自然流产。

②高同型半胱氨酸血症与H型高血压：H型高血压指伴有血同型半胱氨酸升高的原发性高血压。大样本流行病学研究，H型高血压患者心血管疾病事件发生率是单纯性高血压患者的5倍，较正常人高出25～30倍。长期服用叶酸能降低HCY，可使脑卒中风险降低25%。中国人群补充叶酸及维生素可使卒中病死率降低37%（男性卒中病死率下降58%）。

③高同型半胱氨酸血症与其他疾病：研究表明，叶酸浓度与心肌梗死风险呈负相关，HCY浓度与之呈正相关。脑血管疾病、老年痴呆、血管性痴呆都和高同型半胱氨酸血症有关。

6.叶酸与男性生育：叶酸对于男性不育的影响很大。叶酸缺乏可能会影响精子的发生过程，导致精液质量下降，引起男性不育。

精子的有丝分裂伴有DNA的复制，容易出现基因突变。美国伯克利大学一个研究小组发现，大量叶酸的摄取和低非整倍体精子发生率之间在统计学上存在着明显的相关性。同时发现，男性摄取大量的锌元素和β-胡萝卜素同样可以减少精子的畸形率，但这不包括非整倍体精子。因此，孕前保健中补充叶酸，尤其是复合维生素，对于男性生育有重要意义。

叶酸缺乏导致肿瘤的发病机制

1.影响核酸甲基化：DNA甲基化修饰对于保持基因组的稳定和调节基因表达方面具有重要意义。肿瘤细胞常表现出基因组甲基化的异常改变。例如在结肠、胃、宫颈、前列腺、甲状腺及乳腺等部位肿瘤演变过程中，常常出现全基因组低甲基化；并且这种低甲基化现象常常在癌变早期发生，出现在DNA突变或缺失等事件之前。低甲基化改变是原癌基因和生长激素基因等异常表达的重要机制。

2.破坏DNA完整性：脱氧三磷酸核苷（dNTP）是DNA复制与修复过程中DNA聚合酶的直接底物，DNA复制的保真性很大程度上依赖于dNTP库中四种脱氧核苷酸的比例是否合适。叶酸缺乏导致dTMP合成减少，使dUMP/dTMP比值增高，造成dUTP错误掺入增加。错误掺入的尿嘧啶被DNA修复系统识别和切除，这个过程可能造成DNA单链甚至双链断裂；未被修复的DNA链断裂导致染色体不稳定，引起细胞恶性转化。体外细胞培养实验表明，叶酸缺乏可增加DNA中尿嘧啶错误掺入率和基因不稳定性。

3.影响DNA的修复：DNA损伤修复系统是机体抵抗各种内源性和外源性损伤的重要屏障。叶酸缺乏导致DNA修复系统功能障碍。这一方面可能与核苷酸库的改变有关，另一方面可能和p53功能障碍有关（p53在调控细胞周期、保证DNA正常修复方面起重要作用）。

叶酸的后代效应

一项最新研究揭示，对于叶酸代谢至关重要的一个基因发生突变，不仅会影响下一代，还可以损害接下来的好几代的健康。

在动物实验中，科学家利用一种Mtrr基因特异变异的小鼠。这一基因突变时会导致叶酸代谢异常，引发与膳食叶酸缺乏相似的效应。当第一代人有这个突变时，他们基因正常的第三代具有形成各种发育异常的风险，甚至在第四代、第五代中都可以看到这样的发育异常。

这就是表观遗传的作用。叶酸是确保细胞获得足够甲基实現正常基因表达的必要条件。表观遗传信息传递就是将这些表观遗传标记从一代传到下一代，然而每一代后表观基因组绝大部分会被清除。研究人员推测，由于未知的原因，一些由Mtrr突变引起的异常表观遗传标记可能逃避了这一正常的清除，遗传给了下一代，从而导致后代因为错误的基因开启或者关闭出现异常。

叶酸缺乏的原因

1.需求增加，摄入不足：妊娠和哺乳期间对叶酸的需求量增加，如未补充，会形成相对不足；吸烟、饮酒造成叶酸破坏增多，造成相对不足；饮食结构不均衡导致摄入不足：男性偏荤，绿叶青菜进食少，或者烹饪过度叶酸破坏增加，导致叶酸摄入不足。

2.吸收利用障碍：慢性胃炎的病人因为内因子缺乏所致维生素B12的吸收障碍，从而间接影响叶酸的利用；服用甲氨蝶呤、抗癫痈药物、抗癌药物、二甲双胍等，会干扰叶酸的吸收；携带MTHFR基因突变型（TT）的人群对叶酸的吸收利用率只有正常人的30%，因此在同样的营养状态下，也会缺乏叶酸。

如何改善叶酸的缺乏

1.减少破坏因素：戒烟戒酒，避免服用叶酸破坏的药物。

2.纠正原发疾病：慢性胃肠疾病最好能积极治疗，避免叶酸吸收障碍。

3.调整饮食结构：改正偏食、挑食的坏习惯，避免过度烹调，减少叶酸破坏。

4.药物补充：对于可能有叶酸缺乏或是利用障碍的人来说，口服叶酸吸收利用率是100%。尤其是对于MTHFR基因TT型的人来说，应保证每天摄入叶酸0.8毫克。